一种卡马西平中间体的制备方法与流程

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种卡马西平中间体的制备方法。

背景技术：

1、卡马西平（carbamazepine），化学名为5h-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，临床应用十分广泛，可用于抗癫痫、抗外周神经痛、抗躁狂抑郁和抗心律失常等疾病，具有安全、有效、不良反应少、价格低廉、疗效肯定等优点，结构式为：。

2、亚氨基芪，化学名5h-二苯并[b,f]氮杂，不仅是是合成卡马西平的重要中间体，同时也是基因工程、材料学等方面的重要合成原料，其结构式为：。

3、cn101654419a公开了一种亚氨基芪的化学合成方法，主要是以亚氨基二苄为主要原料来进行合成，反应式如下：；

4、该方法通过在固定催化床上填充大量催化剂，电加热使催化床温度提高至400-600℃，将预热至熔融的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制整齐流速为0.2-20l/h，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后重结晶，得到亚氨基芪。但是该方法催化脱氢工艺设备投资大、要求高，催化剂价格昂贵，消耗大量的水蒸气不能够重复利用，成本较高。

5、cn 1616433 a以邻硝基甲苯为起始原料在三种溶剂中缩合得到2,2-二硝基联苄，再经还原、高温环合得到亚氨基二苄，最后经氯甲酰化、溴代、脱溴化氢得到5-甲酰氯亚氨芪，不仅反应路线步骤繁琐，污染重，而且收率低，易爆炸，此外，上述反应引入了原料溴，产物中副产物较多，不可避免产生溴代副产物，具有一定的基因毒性，影响亚氨基芪的质量。

6、cn103483257a公开了一种亚氨基芪的合成方法，在催化量铜化合物和l-脯氨酸以及碱的存在下，邻甲苯胺与邻卤代甲苯在有机溶剂中加热反应，制得目的物亚氨基芪。反应路线如下：

7、然而，上述方法收率低、副产物多，不适合工业化生产。

8、针对现有技术存在的诸多问题，亟需开发一种适合工业化生产亚氨基芪的新方法。

技术实现思路

1、本发明提供一种制备卡马西平中间体亚氨基芪的新方法，其特征在于：以卤代甲苯、邻甲苯胺为原料，在ir催化剂、磷配体和碱存在下一锅法反应生成亚氨基芪，反应式为：

2、

3、其中，x为cl、br、i或f，优选cl、br、i。

4、在一些实施方案中，所述ir催化剂选自ir/cuo-al2o3和[ircl(c2h4)2]2，优选ir/cuo-al2o3；所述磷配体选自和配体pph3。

5、在一些实施方案中，所述ir催化剂优选负载型催化剂ir/cuo-al2o3。其中，负载型催化剂可以采用浸渍法制备得到。

6、在一些实施方案中，所述ir/cuo-al2o3中活性成分ir的质量比为0.5%-5.0%，优选0.5%、1.0%、2.0%、2.5%、3.0%。

7、在一些实施方案中，所述碱选自naoh、koh、na2co3、k2co3、cs2co3、甲醇钠、乙醇钠。

8、在一些实施方案中，所述卤代甲苯与邻甲苯胺的摩尔比为1: (1~1.2)；卤代甲苯与磷配体的摩尔比为1: (0.05~0.2)；卤代甲苯与碱的摩尔比为1: (2~5)。

9、在一些实施方案中，反应温度为90~120℃，反应时间为24~48h。

10、在一些实施方案中，反应溶剂选自dmso、dmf、thf、甲苯、乙酸乙酯，优选dmso、dmf。

11、在一些实施方案中，反应结束后经过滤、萃取、减压浓缩、柱层析纯化得到亚氨基芪，上述处理操作可以使用本领域常规的方法及条件。

12、本发明取得了以下有益效果：

13、1）本发明以卤代甲苯、邻甲苯胺为原料，在ir催化剂、磷配体和碱存在下一锅法反应生成亚氨基芪，反应路线短，操作简单，成本低，安全性好，符合绿色化工趋势，具有良好的工业生产应用前景。

14、2）本发明负载催化剂ir/cuo-al2o3中的cuo能吸收反应产生的氢气，进而协同活性成分ir高效催化反应，收率可达80%、纯度可达99.5%，效果远远优于于普通ir催化剂，大大提升了工业化生产效率。

技术特征：

1.一种卡马西平中间体亚氨基芪的制备方法，其特征在于：以卤代甲苯、邻甲苯胺为原料，在ir催化剂、磷配体和碱存在下一锅法反应生成亚氨基芪，反应式为：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述ir催化剂选自ir/cuo-al2o3和[ircl(c2h4)2]2；所述磷配体选自和配体pph3。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述ir/cuo-al2o3中活性成分ir的质量比为0.5%-5.0%。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自naoh、koh、na2co3、k2co3、cs2co3、甲醇钠、乙醇钠。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤代甲苯与邻甲苯胺的摩尔比为1: (1~1.2)；卤代甲苯与磷配体的摩尔比为1: (0.05~0.2)；卤代甲苯与碱的摩尔比为1:(2~5)。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应温度为90~120℃，反应时间为24~48h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自dmso、dmf、thf、甲苯、乙酸乙酯。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应结束后经过滤、萃取、减压浓缩、柱层析纯化得到亚氨基芪。

技术总结
本发明公开了一种卡马西平中间体的制备方法，以卤代甲苯、邻甲苯胺为原料，在Ir催化剂、磷配体和碱存在下一锅法反应生成亚氨基芪，反应路线短，操作简单，收率纯度高，安全性好，符合绿色化工趋势，具有良好的工业生产应用前景。

技术研发人员：魏征,徐伟,王珊珊,仓乃石
受保护的技术使用者：江苏慈星药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16