头孢噻呋钠的合成方法与流程

本发明涉及头孢噻呋钠合成方法，具体地说就是头孢噻呋钠的合成方法。

背景技术：

1、头孢噻呋钠是美国普强公司于20世纪80年代成功开发的第三代头孢菌素兽药，化学名为(6r，7r)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠，它一般是经过头孢噻呋酸和钠盐合成而来。其作用机制是作用于细菌转肽酶而阻断细胞壁的合成，呈现杀菌作用，用于治疗和控制牲畜细菌性肠道和呼吸道感染，尤其对猪肺疫、猪放线杆菌性胸膜肺炎、猪链球菌病、仔猪黄白痢等常见的临床畜禽疾病具有良好的治疗效果。

2、头孢噻呋钠的合成主要以7一氨基头孢烷酸(7-aca)为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸，然后与浓盐酸反应制成头孢噻呋盐酸盐，最后经头孢噻呋盐酸盐转成钠盐，合成步骤多。

3、目前头孢噻呋钠合成普遍采用2-呋喃硫代羧酸和7一氨基头孢烷酸（7-aca）在三氟化硼催化作用下合成头孢噻呋中间体（7-acf），头孢噻呋中间体再与ae-活性酯酰化生成头孢噻呋酸中间产物粗品，最后用异辛酸钠与头孢噻呋酸粗品反应成钠盐；其中头孢噻呋中间体结晶在有机溶媒和水体系调碱至ph3.5析晶，调碱过程降解多，杂质大，产生大量有机或无机盐影响产品的含量；而头孢噻呋钠受头孢噻呋中间体质量影响，还需要出一步中间产物粗品，成本高，工时长，且收率损失大。

4、如中国专利申请号为201410732808.9一种头孢噻呋钠的新制备方法，其缩短了合成步骤，简化了操作程序，但其在生产过程中，需要用到三乙胺等碱性溶液调节反应溶液的ph值，向反应溶液中引入了新的杂质，导致其在得到头孢噻呋钠水相使用有机溶剂萃取后，还需要经历减蒸有机溶剂、冷却结晶、成盐结晶等操作，工艺较为繁琐，生产成本高。

5、本发明要解决的技术问题是：因此设计一种头孢噻呋钠的合成方法，避免使用有机碱和无机碱调节ph值，减少有机杂质和无机盐的产生，提高产品纯度，并且简化反应步骤，不出中间产物，减少反应耗时，降低生产成本。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供了头孢噻呋钠的合成方法。

2、本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：头孢噻呋钠的合成方法，包括如下步骤：

3、s1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液、三氟化硼乙酸乙酯络合物和纯化水；

4、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为（5-10）：1，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:（1-3）；

5、s2.中间体合成：步骤s1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯络合物投入反应瓶中反应，温度24.5-25.5℃，反应2.2-2.5h；

6、s3.结晶：步骤s2反应结束后，控温15-25℃，向步骤s2的反应瓶中缓慢加入步骤s1所述的纯化水，搅拌养晶30min；

7、s4.结晶处理：将步骤s3中搅拌养晶产生的结晶进行过滤，过滤后使用纯化水洗涤2-3次，丙酮洗涤3-5次，得到头孢噻呋中间体；

8、s5.酰化反应：按重量分数计，取步骤s4得到的头孢噻呋中间体10份、ae-活性酯12份加入到装有二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂，控温0-5℃反应3-4h；

9、s6.脱色处理：向步骤s5反应结束后的三口瓶中加入30份纯化水和40份乙酸乙酯得到头孢噻呋盐水相，头孢噻呋盐水相加入活性炭处理脱色；

10、s7.反萃：脱色处理后，向混合液中加入50份萃取剂，使用盐酸调节ph值至3.1-3.2，加入90份助萃剂使混合溶液形成上层有机相和下层水相；

11、s8.成盐结晶：步骤s7反萃完成后，向三口瓶中加入在分离后的上层有机相加入3份异辛酸钠成盐结晶，过滤后，使用丙酮洗涤固体过滤物，烘干后得头孢噻呋钠。其中异辛酸钠可替换为碳酸钠、乙酸钠。

12、作为优化，步骤s3中，纯化水加入时间控制在30-60min，加水时间与搅拌养晶时间之和大于60min。

13、作为优化，步骤s7中萃取剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、苯、二甲苯中的一种。

14、作为优化，步骤s7中所述的助萃剂为乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、氯化钾、氯化钠、氯化铵、醋酸铵中的一种。

15、作为优化，步骤s5中所述头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1:（8-10），所述催化剂为三乙胺，所述三乙胺为3.5-4.5份。

16、作为优化，步骤s1中，7-氨基头孢烷酸为10-11份，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液为21-23份，三氟化硼乙酸乙酯络合物为60份，纯化水为57-170份。

17、本方案的有益效果是：头孢噻呋钠的合成方法，具有以下有益之处：

18、本申请中的头孢噻呋钠合成方法采用酰化反应，不出中间产物粗品，使用助萃剂将头孢噻呋酸萃取至有机溶剂中与异辛酸钠直接成盐，大大缩短了反应工时，降低生产成本，工艺路线简单，适合应用于工业化生产；

19、头孢噻呋中间体（7-acf）采用纯水水解析晶，结晶ph值在0.8~1.2之间，无需使用无机碱或有机碱调节ph值，减少盐的引入，没有碱降解，能够有效减少有机杂质和无机盐的产生，产品纯度可达99.5%以上，含量高、晶型好、离心快，大大缩短了工艺耗时，产能高；

20、在得到头孢噻呋盐水相后，使用有机溶剂并调酸萃取转相，得到头孢噻呋酸的有机相溶液后再使用异辛酸钠成盐结晶，操作简单，产品收率高，质量好；

21、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯的用量之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为（5-10）：1，能够使7-氨基头孢烷酸充分反应，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:（1-3），能够使头孢噻呋中间体充分水解析晶，并且纯化水的加入时间控制在30~60min，加水时间与搅拌养晶时间之和控制在60min以上，能够很好的控制头孢噻呋中间体的晶型，保证产品的颜色和纯度，使中间体呈现白色至淡黄色粉末，其纯度可达99%以上；

22、本申请中的2-呋喃硫代羧酸使用萃取剂萃取为溶液状态，便于在生产中的投放，方便工业化生产的使用。

技术特征：

1.头孢噻呋钠的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的头孢噻呋钠的合成方法，其特征在于：步骤s3中，纯化水加入时间控制在30-60min，加水时间与搅拌养晶时间之和大于60min。

3.根据权利要求2所述的头孢噻呋钠的合成方法，其特征在于：步骤s7中萃取剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、苯、二甲苯中的一种。

4.根据权利要求3所述的头孢噻呋钠的合成方法，其特征在于：步骤s7中所述的助萃剂为乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷、氯化钾、氯化钠、氯化铵、醋酸铵中的一种。

5.根据权利要求4所述的头孢噻呋钠的合成方法，其特征在于：步骤s5中所述头孢噻呋中间体与二氯甲烷的质量比为1:（8-10），所述催化剂为三乙胺，所述三乙胺为3.5-4.5份。

6.根据权利要求5所述的头孢噻呋钠的合成方法，其特征在于：步骤s1中，7-氨基头孢烷酸为10-11份，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液为21-23份，三氟化硼乙酸乙酯络合物为60份，纯化水为57-170份。

技术总结
本发明涉及头孢噻呋钠合成方法技术领域，具体地说就是头孢噻呋钠的合成方法，包括如下步骤：S1.备料；S2.中间体合成；S3.结晶；S4.结晶处理；S5.酰化反应；S6.脱色处理；S7.反萃；S8.成盐结晶。本申请中的头孢噻呋钠合成方法采用一步反应，不出中间产物粗品，使用助萃剂将头孢噻呋酸萃取至有机溶剂中与异辛酸钠直接成盐，大大缩短了反应工时，降低生产成本，工艺路线简单，适合应用于工业化生产。

技术研发人员：罗俊峰,张斌,李宾,周圣翔,马学善,王嘉隆
受保护的技术使用者：齐鲁晟华制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14