一种基于BBT的含有硫烷基的荧光染料分子和制备方法及其应用

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子和制备方法及其应用。

背景技术：

1、荧光技术具有操作简便、分辨率高且可实现实时成像等特点，已被广泛应用于生物医学检测和成像领域。例如基于荧光标记技术的倒置荧光显微镜、激光共聚焦显微镜、流式细胞仪、免疫层析、动物活体成像等检测手段为生物体内外的物质检测、药物分析、活体成像、疾病早期检测等研究提供了强有力的分析手段。变革性的荧光成像与检测技术不仅可以推动生命健康、生物技术以及新材料等领域基础研究的进展，同时可以辐射到生物检测等相关产业，促进产业升级。

2、目前研究和临床常用的为可见光区和近红外一区的荧光染料。相较于可见光区和近红外一区，近红外二区荧光由于其发射波长较长，光散射和生物组织吸收较少，组织自发荧光干扰较低，在生物组织成像中具有更高的时空分辨率和更深的组织穿透深度等优势。nir-ii荧光成像技术已逐渐成为生物医学研究的热点方向。同时，nir-ii荧光穿透能力强、背景干扰小的优势，也促进其在高灵敏度和准确性的生物检测中的应用。虽然近红外二区荧光成像与检测具有上述的优点，目前在基础研究以及临床应用中却使用较少。这受到两个瓶颈因素的制约：一方面，常用的光探测器基于硅基材料，探测范围只到1100nm左右；另一方面，目前还缺少发射波长在近红外二区且具有高亮度的荧光染料。

3、近红外二区荧光染料方面，无机纳米荧光材料研究较早，它们虽然荧光性能稳定，但它们尺寸较大难以在体内代谢伴有潜在的生物毒性问题。可见光区与近红外一区使用的荧光染料很多都是基于有机分子材料。有机分子荧光染料的物理与光学性质可以通过结构修饰进行微调，并且有机材料一般具有较好的生物相容性，而分子级别的荧光染料尺寸小可以较容易排出体外而进一步降低潜在毒性，因此有机分子荧光染料有望成为无机材料更好的替代者。但是目前报道的nir-ii区荧光分子的荧光量子产率很低。较低的量子产率影响成像的穿透深度以及分辨率。发展高性能的荧光染料分子对于推动近红外二区生物成像以及检测技术的发展与应用有至关重要的意义。

技术实现思路

1、本发明公开了一种可行且有效的分子设计与合成方法，来获得荧光量子产率更高的染料分子。在该荧光染料的侧链引入硫原子可以通过非共价的静电作用固定共轭骨架，抑制染料分子的运动，从而提高荧光染料的荧光强度。本发明的荧光染料具有高亮度，无毒，生物相容性好的特点，在临床荧光成像诊断中有极高的应用价值。

2、本发明中，术语bbt为如下结构的材料：

3、

4、其中，x3为卤素原子，一般地，为溴原子。

5、bbt为一种具有强烈的吸电子能力的基团。

6、本发明的一个目的在于提供一种基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子，其结构式为：

7、

8、其中，所述bd为含有硫烷基的芳香环；

9、所述r为富电子的芳香环结构。

10、进一步地，所述r选自如下结构的一种或多种：

11、

12、其中，r1选自烷基链、烷氧基链，或其它们的衍生物的一种或多种，所述衍生物为烷基链或烷氧基链上的一个或多个氢原子被卤素所取代。

13、进一步地，所述bd选自以下结构的一种或多种：

14、

15、其中，所述r2、r3独立地选自碳原子数为1-40的烷基，或者碳原子数为1-40的烷基衍生物；

16、所述烷基衍生物上的一个或多个氢原子被卤素所取代。

17、本发明还提供了上述基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子的制备方法，其包括如下步骤：

18、s1.所述含有硫烷基的芳香环单元与所述r单元进行偶联，得到中间产物1；

19、s2.将所述中间产物1接枝烷基锡基团，得到中间产物2；

20、s3.将所述中间产物2与卤代bbt进行偶联，得到产物。

21、进一步地，步骤s1中，所述偶联的条件为-80～0℃下的stille偶联反应。

22、进一步地，步骤s3中，所述偶联的条件为-80～0℃下的stille偶联反应。

23、本发明还提供了一种水溶性荧光纳米颗粒，包括基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子作为核结构，以及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇作为壳结构。

24、进一步地，所述水溶性荧光纳米颗粒的纳米粒径为40-50nm。

25、进一步地，所述核结构和所述壳结构的质量比为1:1-1:5。

26、本发明还提供了上述水溶性荧光纳米颗粒作为近红外二区荧光成像造影剂的应用。

27、本发明具有以下有益效果：

28、本发明中硫原子被引入修饰噻吩单元侧链，硫原子由于较大的尺寸和较低的电负性，能与苯并二噻二唑中的氮原子形成稳定的静电相互作用，增加苯并二噻二唑与噻吩之间单键的转动能垒，抑制单键的转动。在此基础之上，噻吩中的硫原子和侧链中的硫原子能和苯并二噻二唑形成两对静电锁，提高分子骨架的刚性，进而从很大程度上抑制了分子运动带来的非辐射跃迁，提高了染料分子的亮度。

技术特征：

1.一种基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子，其特征在于，所述含有烷硫基侧链噻吩的荧光染料分子的结构式为：

2.根据权利要求1所述基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子，其特征在于，所述r选自如下结构的一种或多种：

3.根据权利要求1所述基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子，其特征在于，所述bd选自以下结构的一种或多种：

4.权利要求1-3任一项所述基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子的制备方法，其特征在于，所述基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子的制备方法包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述偶联的条件为-80～0℃下的stille偶联反应。

6.根据权利要求4所述基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子的制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述偶联的条件为-80～0℃下的stille偶联反应。

7.一种水溶性荧光纳米颗粒，其特征在于，包括如权利要求1-3任一项所述基于bbt的含有硫烷基的荧光染料分子作为核结构，以及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇作为壳结构。

8.根据权利要求7所述水溶性荧光纳米颗粒，其特征在于，所述水溶性荧光纳米颗粒的纳米粒径为40-50nm。

9.根据权利要求7所述水溶性荧光纳米颗粒，其特征在于，所述核结构和所述壳结构的质量比为1:1-1:5。

10.如权利要求7所述水溶性荧光纳米颗粒作为近红外二区荧光成像造影剂的应用。

技术总结
本发明涉及一种含有烷硫基侧链噻吩的荧光染料分子。该染料分子特点在于：分子中硫原子被引入修饰噻吩单元侧链，硫原子由于较大的尺寸和较低的电负性，能与苯并二噻二唑中的氮原子形成稳定的静电相互作用。在此基础之上，噻吩中的硫原子和侧链中的硫原子能和苯并二噻二唑形成两对静电锁，提高分子骨架的刚性，进而从很大程度上抑制了分子运动带来的非辐射跃迁，提高了染料分子的亮度。

技术研发人员：梁永晔,刘春晨,王辛元
受保护的技术使用者：南方科技大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15