一种2-氨基-2-噻唑啉的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，具体涉及一种2-氨基-2-噻唑啉的制备方法。

背景技术：

1、化合物2-氨基-2-噻唑啉是左旋咪唑的有效中间体，左旋咪唑是一种广谱驱肠虫药，主要用于驱蛔虫及勾虫，可提高病人对细菌及病毒感染的抵抗力。目前主要用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外，还可用于自体免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑性狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、菌痢、疮疖、脓肿等，对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。

2、中国专利cn101417985a公开了2-氨基噻唑啉的合成方法，首先使用乙醇胺与氯化亚砜在有机溶剂中直接进行氯代反应得到2-氨基乙胺盐酸盐，再使其与硫脲进行成环反应，生成2-氨基-2-噻唑啉，其产品纯度为99.2%,反应收率可达到76%。但是以乙醇胺为原料，价格相对较高，经济性差；并且其工艺反应温度高、时间长，造成了更高的能耗；最后在成环阶段会脱掉一分子的氨，生成大量的废铵盐。

3、green chem, 2011, 13, 1648-1651.公开了通过硫代酰胺/卤胺的串联s-烷基化-环脱氨反应获得噻唑啉，在使用硫脲与2-溴乙胺氢溴酸盐反应2.5h生成2-氨基-2-噻唑啉,反应收率可达到88%。其工艺反应过程中因为有卤素溴的参与，会对环境造成一定的影响；同样此工艺在反应过程中会脱掉一分子氨，生成废铵盐。

4、j. am. chem. soc. 1957, 79, 21, 5667–5671与chemistry of heterocycliccompounds 23, 1262–1266 (1987) 均公开了使用s-（2-氨基乙基）异硫脲溴化氢溴酸盐与1-（2-巯基乙基）胍盐酸盐为原料进行反应，但是都会在反应过程中会脱掉分子内的氨而生成废铵盐，并且卤素盐为溴时，还会产生环境破坏的问题。

5、chem. ber. 115, 1247-1251 (1982) 公开了使用硫脲与环乙胺反应，制备2-氨基-2-噻唑啉，使用此种反应方式同样会产生大量的废铵盐，同时环乙胺物质稳定性差，较难获得。

6、j. am. chem. soc. 1941, 63, 11, 3124–3126使用通过将ß-溴乙胺和硫氰酸钾水溶液制备2-氨基-2-噻唑啉。此工艺中需要使用到乙醚进行萃取操作，乙醚极易挥发，同时具有极强的麻醉作用，在工业生产上具有很大的安全隐患；同时反应收率较低，反应收率约为70%，并且原料所带的溴原子对环境有一定的破坏。

7、中国专利cn110698469a公开了泰比培南酯中间体及其合成方法、应用，该方法以乙胺、三乙胺为原料，将乙胺、三乙胺投加在dmf中，然后滴加氯乙酰胺，制备第一反应产物，然后投加氢氧化钠水溶液，以铁氰化钾去离子水溶液作催化，搅拌生成2-氨基-2-噻唑啉。但是反应中使用铁氰化钾去离子水溶液作为催化剂反应，铁氰化钾、dmf的价格较高，经济性较差。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，不需要额外投加酸进行催化，反应溶剂单一、溶剂沸点低，利于溶剂的回收降低成本，反应选择性强、原料低价环保，可以减少废铵盐的产生，工艺路线经济性强、绿色环保，反应收率高。

2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

3、一种2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，在二氯甲烷溶剂体系中，以硫脲与环氧乙烷发生引发反应得到s-（2-羟基乙基)-异硫脲，然后使用n,n-二甲基甲酰胺催化通过氯化亚砜回流反应进行氯代后成环，得到2-氨基-2-噻唑啉产物。

4、一种2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，反应路线如下：

5、

6、一种2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，由以下步骤组成：加成反应，氯代加成反应；

7、所述加成反应，向高压反应容器中加入二氯甲烷、硫脲，搅拌，关闭高压反应容器，将高压反应容器降温至-5℃，然后通入环氧乙烷，通入结束后将高压反应容器加热至40-60℃，保温3-5h，得到反应母液；

8、所述加成反应中，二氯甲烷、硫脲、环氧乙烷的质量比为90.08-90.41:29.96-30.11:13.86-20.86；

9、所述二氯甲烷的纯度为99%；

10、所述硫脲的纯度为99%；

11、所述搅拌时的搅拌速度为400rpm；

12、所述氯代加成反应，将反应母液、氯化亚砜、n,n-二甲基甲酰胺加入反应釜中，升温至回流，保温3-5h，然后加入纯化水，使用氢氧化钠水溶液调节ph至7，搅拌后萃取，蒸干回收溶剂，干燥，得到2-氨基-2-噻唑啉；

13、所述萃取，向水层中第一次加入二氯甲烷进行第二次萃取，分液得到水层；再向水层中第二次加入二氯甲烷进行第三次萃取，分液后将第二次萃取和第三次萃取的二氯甲烷层混合；

14、所述加成反应中的硫脲与所述氯代加成反应中的氯化亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、纯化水的质量比为29.96-30.11:47.24-52.21:0.05-0.07:100.01-100.41；

15、所述氯代加成反应中的氯化亚砜与所述萃取中第一次加入的二氯甲烷、第二次加入的二氯甲烷的质量比为47.24-52.21:100.05-100.77:100.12-100.59；

16、所述氯化亚砜的纯度为98%；

17、所述n,n-二甲基甲酰胺的纯度为99.5%；

18、所述氢氧化钠水溶液的质量分数为32%；

19、所述搅拌时的搅拌速度为400rpm；

20、所述干燥时的温度为50℃。

21、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

22、（1）本发明的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，相较于传统的合成方法，在反应过程中会生成酸进行催化氯化反应，不需要额外投加酸进行催化；反应溶剂单一、溶剂沸点低，利于溶剂的回收，从而降低成本；反应选择性强、原料低价环保，可以减少废铵盐的产生，工艺路线经济性强；

23、（2）本发明的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，能够降低生产成本以及对环境的污染，绿色环保，具有工业化推广价值；

24、（3）本发明的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，选用环氧乙烷作为原料，因环氧乙烷本身性质活泼，不需要催化剂进行催化反应，选择性好，收率高，原料便宜易得；氯代过程中使用微量dmf进行催化，使氯代和成环率均有提升，从而提高反应收率，增加其经济性；反应过程自身生成酸进行催化，不需要额外投加，减少了试剂的使用，且不会有废铵盐的产生；本发明制备的2-氨基-2-噻唑啉的纯度能够达到99.21-99.65%，反应收率能够达到72.99-90.98%。

技术特征：

1.一种2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：加成反应，氯代加成反应；

2.根据权利要求1所述的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，其特征在于，所述加成反应中，二氯甲烷、硫脲、环氧乙烷的质量比为90.08-90.41:29.96-30.11:13.86-20.86。

3.根据权利要求1所述的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，其特征在于，所述加成反应中，所述二氯甲烷的纯度为99%；

4.根据权利要求1所述的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，其特征在于，所述氯代加成反应中，所述萃取，向水层中第一次加入二氯甲烷进行第二次萃取，分液得到水层；再向水层中第二次加入二氯甲烷进行第三次萃取，分液后将第二次萃取和第三次萃取的二氯甲烷层混合。

5.根据权利要求1所述的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，其特征在于，所述加成反应中的硫脲与所述氯代加成反应中的氯化亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、纯化水的质量比为29.96-30.11:47.24-52.21:0.05-0.07:100.01-100.41。

6.根据权利要求4所述的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，其特征在于，所述氯代加成反应中的氯化亚砜与所述萃取中第一次加入的二氯甲烷、第二次加入的二氯甲烷的质量比为47.24-52.21:100.05-100.77:100.12-100.59。

7.根据权利要求1所述的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，其特征在于，所述氯代加成反应中，所述氯化亚砜的纯度为98%；

8.根据权利要求1所述的2-氨基-2-噻唑啉的制备方法，其特征在于，所述氯代加成反应中，所述干燥时的温度为50℃。

技术总结
本发明公开了一种2‑氨基‑2‑噻唑啉的制备方法，属于有机合成技术领域，所述制备方法由以下步骤组成：加成反应，氯代加成反应；所述氯代加成反应，将反应母液、氯化亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺加入反应釜中，升温至回流，保温3‑5h，然后加入纯化水，使用氢氧化钠水溶液调节ph至7，搅拌后萃取，蒸干回收溶剂，干燥，得到2‑氨基‑2‑噻唑啉；本发明不需要额外投加酸进行催化，反应溶剂单一、溶剂沸点低，利于溶剂的回收降低成本，反应选择性强、原料低价环保，可以减少废铵盐的产生，工艺路线经济性强、绿色环保，反应收率高。

技术研发人员：邱正洲,程林,王召平
受保护的技术使用者：山东国邦药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14