一种壳聚糖六肽衍生物及其制备方法和应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种壳聚糖六肽衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症是影响人类健康与寿命的主要疾病，现已成为全球重要的公共卫生问题之一。其中，肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，hcc)是全球最常见的癌症之一。针对肝癌的治疗，外科手术为临床首选方法，但患者大多合并基础肝病，或者在确诊时已经达到中晚期，获得手术切除机会较少，即使手术成功，肝癌复发也是困扰临床的重要因素。此外，化疗、射频消融等治疗手段也因耐药以及复发等因素临床效果差强人意，中晚期患者难获益。

2、免疫治疗为肝癌患者带来新的希望，迅速成为除手术及放化疗以外肝癌治疗的重要手段，肝癌免疫治疗也成为现今肝癌临床研究热点。目前，针对肝癌的免疫治疗主要是以pd-1单抗为主的免疫检查点抑制剂，尽管前景喜人，但应答率有限，仍有较大的提升空间。为使更多肝癌患者受益，肝癌临床治疗迫切需求新的免疫治疗策略的开发。

3、多肽是重要的药物种类，随着研究开发的不断进行，种类繁多的肽类药物被应用于临床。胸腺五肽(arg-lys-asp-val-tyr，简写rkdvy，tp5)被认为是胸腺生成素(thymopoietin，tp)的有效片段相同的氨基酸序列，具有双向免疫调节作用。临床上注射用胸腺五肽多用于风湿性关节炎、慢性肝炎、严重感染以及肿瘤放化疗后免疫增强等。然而，tp5在血浆中表现出约30s的非常短的半衰期，并且在临床治疗的前6个月期间，重复的肌内或静脉内注射对患者来说是不方便和痛苦的。因此，开发新型胸腺多肽给药系统具有重要的临床价值。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种壳聚糖六肽衍生物及其制备方法和应用，本发明的壳聚糖六肽衍生物能够有效抗肝肿瘤。

2、本发明提供了一种壳聚糖六肽衍生物，由壳聚糖和cys-arg-lys-asp-val-tyr六肽在壳聚糖的任意一个或多个氨基位点接枝得到；

3、所述壳聚糖的化学结构式如式ii所示；

4、

5、所述n为正整数。

6、优选的，所述壳聚糖六肽衍生物的化学结构式如式i所示；

7、

8、优选的，当所述壳聚糖六肽衍生物的浓度为0.1mg/ml时，所述壳聚糖六肽衍生物的粒径包括100nm。

9、优选的，所述壳聚糖的数均分子量≤3000da。

10、本发明还提供了上述方案所述的壳聚糖六肽衍生物的制备方法，包括以下步骤：

11、1)将琥珀酰亚胺3-(2-吡啶基二硫基)-丙酸酯溶液和壳聚糖溶液混合，进行活化反应，得到活化的壳聚糖；

12、2)将所述活化的壳聚糖、cys-arg-lys-asp-val-tyr六肽和三(2-羧乙基)膦混合，进行交联反应，得到壳聚糖六肽衍生物。

13、本发明还提供了上述方案所述的壳聚糖六肽衍生物或者所述的制备方法制备得到的壳聚糖六肽衍生物在制备抗肿瘤和/或治疗免疫相关疾病的药物中的应用。

14、优选的，所述肿瘤包括肝肿瘤。

15、优选的，所述抗肿瘤包括增加肿瘤中浸润免疫细胞数量。

16、本发明还提供了一种抗肿瘤和/或治疗免疫相关疾病的药物，包括上述方案所述的壳聚糖六肽衍生物或者所述的制备方法制备得到的壳聚糖六肽衍生物以及药物上可接受的辅料。

17、优选的，所述药物的剂型包括口服制剂或注射剂。

18、本发明提供了一种壳聚糖六肽衍生物，本发明的壳聚糖六肽衍生物可延长其在吸收部位的停留时间，并通过实现与粘膜的紧密接触来增强其吸收，增加肿瘤中浸润的免疫细胞的数量，增强其抗肿瘤效果，因此，本发明的壳聚糖六肽衍生物能够增加肿瘤中浸润的免疫细胞的数量从而有效抑制肿瘤。本发明的壳聚糖六肽衍生物可以显著地抑制肝脏原位移植小鼠模型中肿瘤的生长，在肿瘤免疫治疗剂的开发中具有广泛的应用前景。

技术特征：

1.一种壳聚糖六肽衍生物，其特征在于，由壳聚糖和cys-arg-lys-asp-val-tyr六肽在壳聚糖的任意一个或多个氨基位点接枝得到；

2.根据权利要求1所述的壳聚糖六肽衍生物，其特征在于，所述壳聚糖六肽衍生物的化学结构式如式i所示；

3.根据权利要求1或2所述的壳聚糖六肽衍生物，其特征在于，当所述壳聚糖六肽衍生物的浓度为0.1mg/ml时，所述壳聚糖六肽衍生物的粒径包括100nm。

4.根据权利要求1所述的壳聚糖六肽衍生物，其特征在于，所述壳聚糖的数均分子量≤3000da。

5.权利要求1～4任意一项所述的壳聚糖六肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.权利要求1～4任意一项所述的壳聚糖六肽衍生物或者权利要求5所述的制备方法制备得到的壳聚糖六肽衍生物在制备抗肿瘤和/或治疗免疫相关疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肝肿瘤。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤包括增加肿瘤中浸润免疫细胞数量。

9.一种抗肿瘤和/或治疗免疫相关疾病的药物，其特征在于，包括权利要求1～4任意一项所述的壳聚糖六肽衍生物或者权利要求5所述的制备方法制备得到的壳聚糖六肽衍生物以及药物上可接受的辅料。

10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括口服制剂或注射剂。

技术总结
本发明提供了一种壳聚糖六肽衍生物及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明的壳聚糖六肽衍生物能够增加肿瘤中浸润的免疫细胞的数量从而有效抑制肿瘤。本发明的壳聚糖六肽衍生物可以显著地抑制肝脏原位移植小鼠模型中肿瘤的生长，在肿瘤免疫治疗剂的开发中具有广泛的应用前景。

技术研发人员：王玉记,王文敬,兰欣苗,贾翌江,产柳佳,阿依江,吴浩,贾旺
受保护的技术使用者：首都医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15