一种对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及天然药物，尤其涉及一种对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、近年来，随着预期寿命的增长，全球人口老龄化逐渐加剧，多种老年疾病为社会保障体系以及个人家庭生活带来诸多压力，其中最为常见的一种便是阿尔茨海默病。阿尔茨海默病(alzheimers disease，ad)作为中枢神经系统中一种常见而又复杂的多因素退行性疾病，不仅导致智力、记忆、人格等方面的退化，而且带来了巨大的经济负担。虽然ad的发病机制尚未完全阐明，但胆碱能假说是目前最为被广泛接受的病理理论，许多研究发现胆碱能障碍与记忆和认知障碍密切相关。在该理论的指导下，乙酰胆碱酯酶抑制剂药物是目前研究最多、最为活跃的抗老年痴呆症的药物，该类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶来提高患者脑内乙酰胆碱水平，从而改善认知功能。因此，寻找有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，治疗ad，是当今我国乃至世界医学界的一个重大的公共卫生问题。同时，中药为现代药物开发提供了重要来源和新的契机。天然产物有效成分则以其多靶、高效、低毒等作用特点成为新药研发的重要源头。

2、狼毒大戟，大戟科多年生草本植物，其根肉质粗大，有白色乳汁，呈圆柱形，为中药狼毒的基源植物之一。味辛，平，有毒，归肝、脾经，具有散结杀虫之功效，广泛用于中成药及临床方剂之中。传统用药中狼毒用于痰食虫积、水肿腹胀、心腹疼痛、症瘕积聚、淋巴结核、疥癣等。现代研究结果表明，中药狼毒具有多种药理活性，如抗结核、抗hiv病毒、抗肿瘤、抗菌、抗炎和杀虫等作用。现代研究表明狼毒大戟的化学成分主要包括酚酸和萜两大类。其中，萜类以丰富多样的二萜为主，也被认为是狼毒大戟发挥众多药理活性的主要物质基础。对映阿替生烷型降二萜是狼毒大戟中重要的化学组成部分。

3、因此能否从草本植物中提取到具有抑制乙酰胆碱酯酶的天然产物，成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明提供了一种对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物及其制备方法，且该化合物具有良好的抗乙酰胆碱酯酶活性，可以用于制备抗乙酰胆碱酯酶药物。

2、一种对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物，所述对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物具有如下式i所示的结构：

3、

4、一种上述式i所示对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以狼毒大戟的干燥根为原料，经过渗滤提取、浓缩后得到提取物并混悬于水中得到混悬液，经萃取、浓缩得到浸膏；

5、取所述浸膏经中性氧化铝柱色谱、硅胶柱色谱、mci树脂柱色谱进行梯度洗脱后，经ods中压柱色谱洗脱得到fr.1～fr.10，取fr.6经ods液相色谱进行纯化，得到式i所示的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物。

6、进一步地，经所述中性氧化铝柱色谱进行梯度洗脱得到第一洗脱物，洗脱剂为石油醚－乙酸乙酯－甲醇，所述石油醚、乙酸乙酯和甲醇的体积比为100:0:0～0:0:100。具体的，所述洗脱剂包括石油醚－乙酸乙酯－甲醇的体积比为100:0:0、90:10:0、80:20:0、50:50:0、30:70:0、27:75:0、0:100:0、0:50:50、0:0:100的洗脱剂，经所述洗脱剂梯度洗脱分段收集得9个洗脱物。

7、进一步地，取所述第一洗脱物经所述硅胶柱色谱进行梯度洗得到第二洗脱物，洗脱剂为石油醚－丙酮－甲醇，所述石油醚、丙酮和甲醇的体积比为100:0:0～0:100:0～0:0:100。具体的，所述洗脱剂包括石油醚－丙酮－甲醇的体积比为100:0:0、95:4.5:0.5、90:9.5:0.5、85:14:1、80:19:1、48:48:2、20:75:5、0:0:100的洗脱剂，经所述洗脱剂梯度洗脱分段收集得8个洗脱物。

8、进一步优选地，所述第一洗脱物经所述石油醚、乙酸乙酯和甲醇的体积比为25:75:0的洗脱剂洗脱得到。

9、进一步地，取所述第二洗脱物经所述mci树脂柱色谱进行梯度洗得到第三洗脱物，洗脱剂为甲醇－水，所述甲醇和水的体积比为0:100～100:0。具体的，所述洗脱剂包括甲醇－水的体积比为0:100、20:80、40:60、60:40、80:20、100:0的洗脱剂，经所述洗脱剂梯度洗脱分段收集得6个洗脱物。

10、进一步优选地，所述第二洗脱物经所述石油醚、丙酮和甲醇的体积比为85:14:1的洗脱剂洗脱得到。

11、进一步地，取所述第三洗脱物经所述ods中压柱色谱洗脱得到fr.1～fr.10，流动相为甲醇－水，所述甲醇和水的体积比为50:50-60:40。

12、进一步优选地，所述第三洗脱物经甲醇－水体积比为60:40和80:20的洗脱剂洗脱得到洗脱物合并得到。

13、进一步地，取fr.6经ods液相色谱洗脱进行纯化得到式i所示化合物，流动相为乙腈－水，所述乙腈和水的体积比为45:55。

14、进一步地，所述渗滤提取步骤如下：于室温下取乙醇渗滤提取所述狼毒大戟的干燥根，经浓缩后得到浸膏状乙醇提取物，取所述乙醇提取物混悬于水中得混悬液；所述乙醇浓度为95％，所述渗滤提取的时间为120h，所述乙醇的渗滤提取流速为0.5l/h。

15、进一步地，所述萃取步骤如下：加入与所述混悬液等体积的二氯甲烷，经萃取后进行浓缩，得到所述浸膏。

16、一种上述式i所示对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物在制备预防或者治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。

17、进一步地，采用所述对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物作为原料，制备预防或者治疗阿尔茨海默病的药物组合物或者任何药学可接受的盐。

18、进一步地，所述药物组合物或者任何药学可接受的盐的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、冲剂、滴丸或微丸。

19、本发明实施例中提供的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

20、本发明首次实现了从狼毒大戟中提取到具有抑制乙酰胆碱酯酶的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物，该类化合物作为新型制备预防或者治疗阿尔茨海默病的药物具有很大的开发价值，此类化合物的设计思路也为新型制备预防或者治疗阿尔茨海默病药物的开发提供了新的思路和途径。

技术特征：

1.一种对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物，其特征在于：所述对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物具有如下式(i)所示的结构：

2.一种权利要求1所述的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以狼毒大戟的干燥根为原料，经过渗滤提取、浓缩后得到提取物并混悬于水中得到混悬液，经萃取、浓缩得到浸膏；

3.根据权利要求2所述的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于：经所述中性氧化铝柱色谱进行梯度洗脱得到第一洗脱物，洗脱剂为石油醚－乙酸乙酯－甲醇，所述石油醚、乙酸乙酯和甲醇的体积比为100:0:0～0:0:100。

4.根据权利要求3所述的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于：取所述第一洗脱物经所述硅胶柱色谱进行梯度洗得到第二洗脱物，洗脱剂为石油醚－丙酮－甲醇，所述石油醚、丙酮和甲醇的体积比为100:0:0～0:100:0～0:0:100。

5.根据权利要求4所述的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于：取所述第二洗脱物经所述mci树脂柱色谱进行梯度洗得到第三洗脱物，洗脱剂为甲醇－水，所述甲醇和水的体积比为0:100～100:0。

6.根据权利要求5所述的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于：取所述第三洗脱物经所述ods中压柱色谱洗脱得到fr.1-fr.10，流动相为甲醇－水，所述甲醇和水的体积比为50:50～60:40。

7.根据权利要求6所述的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于：取fr.6经ods液相色谱洗脱进行纯化得到式i所示化合物，流动相为乙腈－水，所述乙腈和水的体积比为45:55。

8.根据权利要求2～7任一项所述的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述渗滤提取步骤如下：于室温下取乙醇渗滤提取所述狼毒大戟的干燥根，经浓缩后得到浸膏状乙醇提取物，取所述乙醇提取物混悬于水中得混悬液；所述乙醇浓度为95％，所述渗滤提取的时间为120h，所述乙醇的渗滤提取流速为0.5l/h；

9.一种权利要求1所述的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物在制备预防或者治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，采用所述对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物作为原料，制备预防或者治疗阿尔茨海默病的药物组合物或者任何药学可接受的盐。

技术总结
本发明及天然药物技术领域，尤其涉及一种对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物及其制备方法和应用，所述对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物如式I所示结构，其制备方法包括以下步骤：以狼毒大戟的干燥根为原料，经过渗滤提取、浓缩后得到提取物并混悬于水中得到混悬液，经萃取、浓缩得到浸膏；取所述浸膏经梯度洗脱后，经ODS柱色谱洗脱、纯化，得到式I所示的化合物。本发明首次实现了从狼毒大戟中提取到具有抑制乙酰胆碱酯酶的对映阿替生烷型降二萜内酯类化合物，作为新型制备预防或者治疗阿尔茨海默病的药物具有很大的开发价值，此类化合物的设计思路也为新型制备预防或者治疗阿尔茨海默病药物的开发提供了新的思路和途径。

技术研发人员：吴正治,魏江春,李芷悦,鲁军,周渊,李利民
受保护的技术使用者：深圳市第二人民医院（深圳市转化医学研究院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16