本发明属于生物医药,具体涉及一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的合成新方法。
背景技术:
1、由于多肽及蛋白质药物分子量大,脂溶性差,难以通过生物膜屏障,临床上多数多肽及蛋白质类药物都是采取非胃肠道的给药途径,往往给患者的使用造成很大的不便。8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠具有一定的亲水亲油性,具有较高的电子密度,可作为多肽及蛋白质药物吸收促进剂,提高其对大分子药物的促吸收能力。
2、目前,文献报道的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸制备方法有以下几种:
3、(1)专利cn108689876a中,以水杨酰胺为原料与n'n-羰基二咪唑反应生成中间体2h-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3h)-二酮,再与8-溴辛酸乙酯发生亲核取代反应得到8-(2,4-二羰基-2h-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4h)-基)辛酸乙酯,经氢氧化钠水解、酸化得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸,最在后氢氧化钠体系中开环得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。该反应路线繁琐,以氢氧化钠促进开环-析晶,有成为二钠盐的风险。
4、
5、(2)专利wo2022/162132,利用甲醇钾促进2-羟基苯甲酸甲酯与8-氨基辛酸的亲核取代反应,得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸。
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7、(3)丁娅等,以环辛酮为原料通过成肟、重排、水解3步反应制得8-氨基辛酸,然后与水杨酸低聚酯进行酰化反应,得8-水杨酰胺基辛酸。
8、
9、该技术路线繁琐,反应收率低。
技术实现思路
1、本发明旨在提供一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,使其反应步骤简短,反应条件温和,合成成本低廉,收率高。
2、本发明采取的技术方案如下:一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,其以2-羟基苯甲醛和8-氨基辛醛为起始原料,氯仿为溶剂,过氧化叔丁醇(tbhp)为氧化剂,经氧化-自由基反应获得8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸(i),其反应式为:
3、
4、进一步地,所述过氧化叔丁醇(tbhp)与2-羟基苯甲醛的用量摩尔比为(1-3.5):1;优选为3:1。
5、本发明的进一步改进在于所述2-羟基苯甲醛和8-氨基辛醛的摩尔比为1:(1-2),优选摩尔比为1:1.5。
6、本发明的反应温度为70-90℃。优选为80℃。
7、本发明的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸(m-cpba)、过氧化叔丁醇(tbhp)、双氧水(h2o2)、硝酸铈铵(can)、过硫酸钾(k2s2o8)、过硫酸钠(na2s2o8),最终确定过氧化叔丁醇(tbhp)作为氧化剂;本发明的反应溶剂选自为氯仿、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、纯净水,最终确定氯仿作为反应溶剂。
8、与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
9、(1)本发明制备路线简洁、反应溶剂为氯仿,廉价易得
10、(2)本发明提供的路线,反应条件温和,操作简单,具有良好的推广应用价值。
1.一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,其特征在于:以2-羟基苯甲醛和8-氨基辛醛为起始原料,氯仿为溶剂,过氧化叔丁醇为氧化剂,经氧化-自由基反应获得8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸(i),其反应式为:
2.根据权利要求1所述的一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,其特征在于,所述过氧化叔丁醇与2-羟基苯甲醛的用量摩尔比为(1-3.5):1。
3.根据权利要求2所述的一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,其特征在于,所述过氧化叔丁醇与2-羟基苯甲醛的用量摩尔比为3:1。
4.根据权利要求1所述的一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,其特征在于:所述2-羟基苯甲醛和8-氨基辛醛的摩尔比为1:(1-2)。
5.根据权利要求4所述的一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,其特征在于:所述2-羟基苯甲醛和8-氨基辛醛的摩尔比为1:1.5。
6.根据权利要求1所述的一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,其特征在于:反应温度为70-90℃。
7.根据权利要求6所述的一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的制备方法,其特征在于:反应温度为80℃。