一种磺胺噻硒唑类化合物及在制备降糖药物中的应用

本发明涉及医药，尤其涉及一种磺胺噻硒唑类化合物及在制备降糖药物中的应用。

背景技术：

1、ii型糖尿病(t2dm)是严重危害我国乃至全球人类健康的重大慢病之一，中国的2型糖尿病发病率呈现出逐年上升的趋势，目前我国糖尿病患病人数居全球首位。现有药物只能控制血糖在一定范围从而降低并延缓并发症的发生，糖尿病的防治研究任重道远。胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的重要机制之一，改善胰岛素抵抗是临床治疗糖尿病的主要策略。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pparγ)在调节机体糖脂代谢过程中发挥重要作用，作为糖尿病治疗药物开发最有效的靶标之一，已成功开发出多个高效降糖药。如pparγ完全激动剂—噻唑烷二酮类(tzds)，罗格列酮(rosi)和吡格列酮，通过增加外周组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗而降低血糖，对治疗2型糖尿病一直显示出强大的疗效，tzds药物的上市开创了高效降糖的新时代。不幸的是，在临床使用过程中会导致肥胖、体重增加、水肿、心肌肥大、充血性心力衰竭、肝毒性以及骨折风险增加等许多副作用。这些副作用的产生主要是由于该类小分子与pparγlbd螺旋12上的关键氨基酸如his323、his449和tyr473发生强力氢键相互作用而使激活功能-2(af-2)处于关闭状态，从而导致pparγ完全转录激活状态所致，这些副作用已经严重阻碍了tzds药物在临床上的应用，因此发展疗效好、低毒副作用的口服降糖药物已经成为医疗界迫切的需求，同时也是当今学术界和制药工业界的研究热点。

技术实现思路

1、本发明提供了一种磺胺噻硒唑类化合物及在制备降糖药物中的应用，本发明提出的磺胺噻硒唑类化合物既能够保留胰岛素增敏性，又能作为降低pparγ完全激动剂导致的副作用的pparγ选择性调控剂。

2、本发明的第一个目的是提出了式(i)所示的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药：

3、

4、本发明的第二个目的是提出了一种降糖药物组合物，含有有效量的所述的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐。

5、优选地，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体，所述的药学上可接受的载体选自粘合剂、赋形剂、稳定剂和润滑剂中的一种以上。

6、优选地，所述的药物组合物的剂型为片剂、注射剂、悬浮液或溶液。

7、本发明的第三个目的是提出了一种药物制剂，含有有效量的所述的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物。

8、优选地，所述的制剂剂型为口服剂型、注射剂型或透皮剂型。

9、本发明的第四个目的是提出了所述的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或所述的降糖药物组合物或所述的药物制剂在制备pparγ调控剂(包括但不限于共价调控剂)，和/或治疗和/或预防受pparγ调控剂(包括但不限于激动剂、拮抗剂)调节的疾病的药物中的应用。

10、优选地，所述的疾病选自糖尿病、升高的血压、提高的脂质、胆固醇水平的代谢综合症、或其组合。

11、进一步优选，所述的糖尿病包括ii型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。

12、进一步优选，所述的糖尿病是以pparγ为靶标的ii型糖尿病。本发明是保护磺胺硒噻唑衍生物在ii型糖尿病(t2dm)方面的应用。

13、本发明提出所述的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或降糖药物组合物或药物制剂在制备降糖药物中的应用。

14、本发明还提出一种抗糖尿病药物，以磺胺噻硒唑类化合物(尤其化合物2n)、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性组分。抗糖尿病药物具体为ii型糖尿病药物。同时本发明合成的化合物在糖尿病模型鼠(包括但不限于hfd、db/db、ob/ob小鼠)体内能够有效降低空腹血糖、随机血糖并不引起体重的增加。表明本发明提出的化合物具有良好的降糖效果，同时副作用也比较小。

15、上述药物组合物或药物制剂还具有选自下组的一个或多个特性：

16、(a)pparγ弱激活能力；

17、(b)pparγ强结合能力；

18、(c)弱的前脂肪细胞3t3-l1向脂肪细胞转化的能力。

19、(d)本发明合成的化合物微弱的激活/抑制pparγ下游成脂基因、胰岛素抵抗基因(包括但不限于ptp1b和socs3)的表达。

20、(e)本发明合成的化合物上调pparγ下游胰岛素敏感基因(包括但不限于glut4和adiponectin)的表达。

21、本发明以pparγ为靶标，通过高通量筛选期望找到一类潜在的pparγ小分子配体，以一种独特的方式与pparγ的配体结合口袋(lbp)结合，使其能够在转录激活和转录抑制的特定状态下稳定af-2片段，并导致不同的辅因子招募或置换，降低pparγ的转录激活活性，从而使其既能够保留胰岛素增敏性，又能降低pparγ完全激动剂导致的副作用这一“特异选择性”。

22、与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提出的磺胺噻硒唑类化合物，尤其是化合物2n，既能够保留胰岛素增敏性，又能降低pparγ完全激动剂导致的副作用。

技术特征：

1.式(i)所示的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其前药：

2.一种降糖药物组合物，其特征在于，含有有效量的权利要求1所述的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求2所述的降糖药物组合物，其特征在于，所述的降糖药物组合物还包括药学上可接受的载体，所述的药学上可接受的载体选自粘合剂、赋形剂、稳定剂和润滑剂中的一种以上。

4.一种药物制剂，其特征在于，含有有效量的权利要求1所述的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或权利要求2所述的降糖药物组合物。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述的制剂剂型为口服剂型、注射剂型或透皮剂型。

6.权利要求1所述的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或权利要求2所述的降糖药物组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备pparγ调控剂，和/或治疗和/或预防受pparγ调控剂调节的疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自糖尿病、升高的血压、提高的脂质、胆固醇水平的代谢综合症、或其组合。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病包括ii型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病是以pparγ为靶标的ii型糖尿病。

10.权利要求1所述的磺胺噻硒唑类化合物、其互变异构体、其光学异构体、其水合物、其溶剂化物或其药学上可接受的盐或权利要求2所述的降糖药物组合物或权利要求5所述的药物制剂在制备降糖药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种磺胺噻硒唑类化合物及在制备降糖药物中的应用。该化合物结构式如式(I)所示。本发明提出的磺胺噻硒唑类化合物既能够保留胰岛素增敏性，又能降低PPARγ完全激动剂导致的副作用。

技术研发人员：易伟,周志,陈方园,马磊,李倩盈
受保护的技术使用者：广州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15