一种盐酸鲁拉西酮新制备方法与流程

本发明涉及一种用于盐酸鲁拉西酮的新制备方法，属于化学合成。

背景技术：

1、盐酸鲁拉西酮（商品名为罗舒达latuda）是由日本住友制药公司开发的新型抗精神病药物。鲁拉西酮对精神分裂症的有效性是通过对中枢多巴胺（d2）和5-羟色胺（5-ht2a）受体的联合拮抗作用而介导的。它含有6个手型中心，化学名为（3ar，4s，7r，7as）-2-{（1r，2r）-2-[4-（1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-甲基]环已基甲基}六氢-4，7-亚甲基-2h-异吲噪-1，3-二酮盐酸盐，其结构式如下：

2、

3、根据文献报道的合成路线主要有三条，分别如下：

4、路线一：日本原研专利jp2800953最早报道了合成路线:

5、

6、现有的合成盐酸鲁拉西酮的方法是环己二甲基二家磺酸酯和3-哌嗪-1,2-苯并异噻唑反应生成季铵盐中间体，再与降冰片二甲酰亚胺反应生成鲁拉西酮粗品，然后成盐得到盐酸鲁拉西酮。这种方法，缩合反应时必须使用四丁基溴化铵、冠醚类、吲哚类的相转移催化剂；整条路线溶剂用量大，种类多，操作繁琐，成本高而且也不环保。

7、路线二： jp2003-17158 /jp2004-362561

8、

9、该路线使用消旋体反-1,2-环己烷二甲酸与(1s,2r)-(+)-去甲麻黄素生成非对映异构体的盐，通过结晶，盐酸酸化得到(r,r)-1,2-环己烷二甲酸，通过还原反应得到光学纯(r,r)-sm1。用酯类溶剂(如乙酸乙酯)或者酮类(甲基异丁基酮)溶剂代替了高毒性的含氯溶剂氯仿。并使用(r,r)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷(int1)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑(sm2)和碳酸钾在甲苯中分水回流7h，得到单取代的中间体，然后加入相转移催化剂四丁基硫酸氢胺和碳酸钾继续回流7 h,得到季铵盐((int2)的甲苯溶液;再向int2甲苯溶液中加入碳酸钾、亚胺(sm3)分水回流4h，然后加入少量的水回流30h，经过萃取、浓缩、重结晶、干燥等操作得到鲁拉西酮，收率为83%，纯度为99.7%。在该工艺中，采用了光学纯的起始原料，避免了手性拆分收率低，溶剂消耗大等缺点。

10、路线三：us5532372

11、

12、本路线中，int1与sm2反应经过一次亲核取代得到单取代的中间体，再与sm3反应得到鲁拉西酮.但是这个中间体不稳定，还可以继续与sm2反应生成双取代的副产物，因此不适合工业生产。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是避免四丁基溴化铵、冠醚类、吲哚类等相转移催化剂的使用，降低成本，提供了一种新的鲁拉西酮制备方法，该方法具有工艺合理、条件温和、操作简便、反应收率高、生产周期短等优点，每步收率都在90%以上，且还原和成盐酸盐采用叠缩反应，操作连续简便。

2、本发明的技术方案是：一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

3、

4、步骤a：如式ⅰ所示的(3ar，7 ar)-4’-(苯并[ d ]异噻唑 -3-基)八氢螺旋[异吲哚-2,1’-哌嗪] -2-x铵与式ⅱ所示的瑞诺昔胺、甲苯、碳酸钾反应生成式ⅲ (3ar，4 r，7 s，7as)-2-((1r，2 r)-2-(4-(苯并[ d ]异噻唑 -3-基)哌嗪 -1-甲基)环己基)甲基)-3a，4,7,7a-四氢 -1h-4,7-甲基异吲哚 -1,3(2h)-二酮所示的中间产物；

5、步骤b：如式ⅲ所示的中间产物与氢气、催化剂y反应生成鲁拉西酮，鲁拉西酮成盐酸盐反应生成盐酸鲁拉西酮；

6、进一步地，步骤a式ⅰ中x为甲磺酸负离子、对甲苯磺酸负离子或溴离子其中之一；

7、进一步地，步骤a中化合物（ⅰ）与碳酸钾的摩尔比为1：1.5~2.2；

8、进一步地，步骤a中化合物（ⅰ）与瑞诺昔胺的摩尔比:1：1.1~1.3；

9、进一步地，步骤a中碳酸钾为轻质碳酸钾且碳酸钾的粒度d90为100~350μm；

10、进一步地，步骤b中催化剂y为铂炭、钯炭或二氧化铂；

11、进一步地，步骤b中氢化反应的压力范围为0.01~0.2mpa；

12、进一步地，步骤b中氢化反应的温度为10~40℃；

13、进一步地，步骤b中催化剂的用量为化合物ⅲ重量的1%~10%；

14、进一步地，步骤b中所用溶剂为甲苯与甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂；

15、进一步地，步骤b中盐酸与化合物ⅲ的摩尔比:1：1.1~1.3。

16、本发明与现有技术相比有益效果主要体现在：发明了一条以式ⅰ所示的(3ar，7ar)-4’-(苯并[ d ]异噻唑 -3-基)八氢螺旋[异吲哚 -2,1’-哌嗪] -2-x铵与式ⅱ所示的瑞诺昔胺为起始物料，经开环取代、加氢还原、成盐酸盐合成盐酸鲁拉西酮的新方法，具有原创性。避免了相转移催化剂使用，克服了拆分收率低、选择性差、收率低、成本高的缺点。本发明方法所需的原料易得、操作简便、反应条件温和和三废较少，因此具有较大的实施价值和社会经济效益。

技术特征：

1.一种鲁拉西酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a式ⅰ中x为甲磺酸负离子、对甲苯磺酸负离子或溴离子其中之一。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中式ⅰ：瑞诺昔胺：碳酸钾的摩尔比为1：（1.1~1.3）：（1.5~2.2）。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中碳酸钾碳酸钾的粒度d90为100~350μm。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中催化剂y为铂炭、钯炭或二氧化铂。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中氢化反应的压力范围为0.01~0.2mpa。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中氢化反应的温度为10~40℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中催化剂的用量为式ⅲ重量的1%~10%。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所用溶剂为甲苯与甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中盐酸与式ⅲ的摩尔比:1：1.1~1.3。

技术总结
本发明公开了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，属于属于化学合成技术领域，包括步骤A：将(3aR，7 aR)‑4’‑(苯并[d]异噻唑‑3‑基)八氢螺旋[异吲哚‑2,1’‑哌嗪]‑2‑X铵与瑞诺昔胺、甲苯、碳酸钾反应生成式Ⅲ(3aR，4 R，7 S，7 aS)‑2‑((1R，2 R)‑2‑(4‑(苯并[d]异噻唑‑3‑基)哌嗪‑1‑甲基)环己基)甲基)‑3a，4,7,7a‑四氢‑1H‑4,7‑甲基异吲哚‑1,3(2H)‑二酮所示的中间产物；步骤B：将式Ⅲ所示的中间产物与氢气、催化剂Y反应生成鲁拉西酮，鲁拉西酮成盐酸盐反应生成盐酸鲁拉西酮。本发明避免了相转移催化剂使用，克服了拆分收率低、选择性差、收率低、成本高的缺点，所需的原料易得、操作简便、反应条件温和和三废较少，因此具有较大的实施价值和社会经济效益。

技术研发人员：刘晓,刘彦彬,丛日刚,郝宪宵,毕可兴,李大军,王大磊,于吉涛,连迎迎,姚佳奇
受保护的技术使用者：迪嘉药业集团股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15