双功能接头化合物、抗体药物偶联物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及抗体偶联药物领域。具体地说，本发明提供一系列药物-双功能接头化合物、药物-抗体偶联物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、抗体偶联药物(antibody drug conjugate or adc)是一种新型、有效的靶向药物，由抗体，连接子和毒素三部分组成。其中，毒素(payload)是发挥药效的关键成分，抗体起着靶向作用的关键部分，而连接子不仅仅将两者连接在一起，也是影响adc的稳定性，药物的释放机制，和抗体的偶联方式等。

2、传统的adc产品采用两种偶联方式：抗体上的赖氨酸(lys)和毒素-连接子(payload-linker)的一个羧酸基团形成酰胺键或马来酰亚胺接头和还原型的抗体中的4对二硫键的8个半胱氨酸进行迈克尔加成。因此，至今上市的大部分药物-抗体比例(dar)为～4的adc是随机偶联得到的平均dar值的混合物，不是均一性的偶联物。

技术实现思路

1、本发明人通过大量研究，惊奇地发现一系列双功能接头化合物，这些双功能接头化合物可以将还原型抗体中的邻近半胱氨酸的巯基交联，形成均一的抗体偶联药物。这些双功能接头和抗体偶联形成的adc药物不仅提高稳定性，也提高药效，对肿瘤的治疗具有重要的应用价值。

2、双功能连接头可以同时连接两个化学官能团，如同时连接一对二硫键被还原形成的两个半胱氨酸的巯基。因此，四对二硫键被还原形成的8个半胱氨酸的巯基可以被4个双功能接头进行饱和连接，形成定点、定量的抗体偶联药物。

3、本发明一方面涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。

4、本发明的另一方面提供药物-抗体偶联物或其药学上可接受的盐。

5、本发明的另一方面提供药物-抗体偶联物或其药学上可接受的盐的制备方法。

6、本发明的另一方面提供一种双功能接头化合物。

7、本发明的另一方面提供药物组合物。

8、本发明的另一方面提供上述药物-抗体偶联物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中应用。

9、本发明不仅能够制备具有改善的同质性的抗体药物缀合物还可以提升抗体结构稳定性。

技术特征：

1.式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，d为选自抗微管蛋白剂、dna嵌入剂、dna拓扑异构酶抑制剂、dna合成抑制剂、rna聚合酶抑制剂、splicesome抑制剂中的至少一种，优选地为喜树碱或喜树碱衍生物、吡咯并苯并二氮杂卓(pbd)二聚体、甲基奥瑞他汀e、甲基奥瑞他汀f。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，所述l直接和d连接，或者，

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，所述m直接和l连接，或者，

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，所述化合物选自下组：

6.式(iii)所示的药物-抗体偶联物或其药学上可接受的盐：

7.以下双功能接头化合物：

8.一种权利要求6所述的式(iii)所示的药物-抗体偶联化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：

9.药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药或权利要求6所述的抗体药物偶联物和药学上可接受的辅料。

10.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药、权利要求6所述的抗体药物偶联物、权利要求7所述的双功能接头化合物、权利要求9所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中应用，

技术总结
本申请涉及双功能接头化合物、抗体药物偶联物及其制备方法和应用，所述双功能接头化合物为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，式中各基团定义详见说明书，本申请化合物不仅能够制备具有改善的同质性的抗体药物缀合物还可以提升抗体结构稳定性。M‑L‑D(I)。

技术研发人员：黄云生,陆遥,李德亮,汪小蓓,S·R·派特皮,李耀武,李凯丽,回顺,张世一,翁善晖,吴凯
受保护的技术使用者：杭州爱科瑞思生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16