近红外二区成像剂IR-FEP-RGD-S-S-S-Fc的制备方法和抗肿瘤应用

本发明属于抗癌药物，具体涉及近红外二区成像剂ir-fep-rgd-s-s-s-fc的制备方法和抗肿瘤应用。

背景技术：

1、由于减少了光子散射、吸收和组织自发荧光，第二近红外窗口(nir-iifl，1000-1700nm)的荧光成像表现出在生物组织中更深层次(约5-20mm)的高光学分辨率的优势。然而，“始终开启”的成像剂缺乏对肿瘤病变区域的选择性成像能力，导致在生物检测中信号-背景比(sbr)低，灵敏度差。

2、此外，化学动力疗法(cdt)的发展也得到了广泛的探索，但cdt仍然存在疗效低下的问题。人们引入了一种外源佐剂，通过加强瘤内fenton化学反应，提高cdt的治疗效果，这就是所谓的增强型cdt(ecdt)。当低温热疗(hptt)与cdt相结合时，升高的温度会加速-oh的产生，从而提高治疗效果。当以适当的浓度h2s气体使用时，这些气体可以逆转癌细胞的沃伯格效应，从而抑制癌细胞的生存，而不会对正常细胞产生不利影响。此外，它们的超低分子量使分子可以扩散到肿瘤间质，并通过生物膜，而不需要任何主动运输机制。将cdt和h2s气体疗法结合到一个纳米平台上可以达到增强抗癌效果。例如，已经证明h2s气体可以抑制肿瘤细胞中过氧化氢酶的表达，或者促进fe3+还原为fe2+，从而促进cdt在h2o2存在下的效率。h2s还可以加剧缺氧，以激活缺氧激活的原药来加强化疗。此外，据报道，h2s气体通过抑制线粒体细胞色素c氧化酶(coxiv)的活性而诱发急性毒性。因此，ecdt和h2s辅助的组合在生物医学应用中引起了越来越多的关注。

3、综上所述，尽管ecdt和ecdt辅助组合治疗策略取得了实质性的进展和突破，但在实际临床应用之前，还需要解决一些尚未解决的问题和挑战。目前大多数近红外ii型成像剂的荧光信号始终处于开启状态，往往难以被设计成具有生物标志物诱导的变化，同时，生物相容性性，肿瘤靶向性不强、对正常组织的潜在损害。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供近红外二区成像剂ir-fep-rgd-s-s-s-fc的制备方法和抗肿瘤应用，本发明提供的近红外ii型有机分子成像剂具有只在肿瘤区域点亮的特点，同时能够实现肿瘤高精度靶向，并具有良好的生物相容性。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种近红外ii型有机分子成像剂，具有式1所示结构：

4、

5、式1中n为10～250。

6、本发明提供了上述技术方案所述的近红外ii型有机分子成像剂的制备方法，包括以下步骤：

7、在保护气体气氛中，将式2所示结构的化合物、三苯基膦和有机溶剂混合进行还原反应，得到伯胺还原产物，将所述伯胺还原产物、式3所示结构的化合物、第一羧基活化剂和有机溶剂混合极性偶联反应，得到式1所示结构的近红外ii型有机分子成像剂；

8、

9、优选的，式2所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

10、将式4所示结构的化合物、叠氮化钠和有机溶剂混合，进行叠氮反应，得到叠氮反应产物；

11、将所述叠氮反应产物、噻吩-2-甲酸铜(i)、alkyne-peg-rgd、三[(1-苄基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和有机溶剂混合进行叠加-烷基点击环化反应，得到式2所述结构的化合物；

12、

13、优选的，式3所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

14、将式5所示结构的化合物、氨基二茂铁、有机溶剂和第二羧基活化剂混合进行酰胺化反应，得到式3所示结构的化合物；

15、

16、优选的，式2所示结构的化合物和三苯基膦的质量比为2:1。

17、优选的，所述伯胺还原产物和式3所示结构的化合物的质量比为(25～26)：12；所述伯胺还原产物和第一羧基活化剂的质量比为(25～26)：10。

18、优选的，式4所示结构的化合物和叠氮化钠的质量比为100：(45～50)；

19、所述叠氮反应产物和alkyne-peg-rgd的质量比为(90～95)：280。

20、本发明提供了上述技术方案所述近红外ii型有机分子成像剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的近红外ii型有机分子成像剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

21、本发明提供了上述技术方案所述近红外ii型有机分子成像剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的近红外ii型有机分子成像剂在制备肿瘤诊疗试剂中的应用。

22、本发明提供了一种化学动力诊疗试剂，包括上述技术方案所述近红外ii型有机分子成像剂或上述技术方案所述制备方法制备得到的近红外ii型有机分子成像剂在制备肿瘤诊疗试剂中的应用。

23、本发明提供了一种近红外ii型有机分子成像剂(记为ir-fep-rgd-s-s-s-fc)，具有式1所示结构。本发明提供的近红外ii型有机分子成像剂由两个带有三硫连接体的二茂铁单元、一个“s-d-a-d-s”型有机荧光基团和两个crgd肽(crgd肽肽与整合素αvβ3特异性结合，整合素αvβ3在癌细胞中过度表达)组成。由于pet(光诱导电子转移)从荧光淬灭剂(二茂铁)到有机荧光基团“s-d-a-d-s”的淬灭作用，本发明提供的近红外ii型有机分子成像剂在自由状态下表现出微弱的荧光；但与肿瘤细胞中的谷胱甘肽(gsh)反应后，三硫链接被打破，pet过程被阻断，有机荧光基团“s-d-a-d-s”被释放，因此在肿瘤细胞中能表现出强荧光特性，从而具有只在肿瘤区域点亮的特点。同时，ir-fep-rgd-s-s-s-fc在808nm照射下表现出高的光热转换效率，可以同时实现cdt/hptt/gt(gt基因靶向技术)三者在肿瘤治疗中的协同增强。总之，本发明提供的ir-fep-rgd-s-s-s-fc能实现近红外(nir)光控制的cdt/hptt/gt三者协同治疗，有利于芬顿反应进行，从而不断产生更多的-oh；在氧化应激反应中，-oh可以攻击脂质分子，从而产生更多有害的脂质过氧化物，导致gpx4酶下调，最终导致肿瘤细胞铁中毒。由实施例的体外和体内的结果都表明，ir-fep-rgd-s-s-s-fc是一种很有前途的激活近红外-ii荧光/光声成像引导的活体系统中的精确三联体的制剂，其作为近红外ii型有机分子成像剂，能利用crgdfk实现生物靶向。此外，还实现了对小鼠的高生物相容性，前景巨大。

技术特征：

1.一种近红外ii型有机分子成像剂，其特征在于，具有式1所示结构：

2.权利要求1所述的近红外ii型有机分子成像剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式2所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式3所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式2所示结构的化合物和三苯基膦的质量比为2:1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述伯胺还原产物和式3所示结构的化合物的质量比为(25～26)：12；所述伯胺还原产物和第一羧基活化剂的质量比为(25～26)：10。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式4所示结构的化合物和叠氮化钠的质量比为100：(45～50)；

8.权利要求1所述近红外ii型有机分子成像剂或权利要求2～7任意一项所述制备方法制备得到的近红外ii型有机分子成像剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.权利要求1所述近红外ii型有机分子成像剂或权利要求2～7任意一项所述制备方法制备得到的近红外ii型有机分子成像剂在制备肿瘤诊疗试剂中的应用。

10.一种化学动力诊疗试剂，其特征在于，包括权利要求1所述近红外ii型有机分子成像剂或权利要求2～7任意一项所述制备方法制备得到的近红外ii型有机分子成像剂。

技术总结
本发明属于抗癌药物技术领域，具体涉及近红外二区成像剂IR‑FEP‑RGD‑S‑S‑S‑Fc的制备方法和抗肿瘤应用。本发明提供的近红外II型有机分子成像剂具有式1所示结构。本发明提供的近红外II型有机分子成像剂在自由状态下表现出微弱的荧光；但与肿瘤细胞中的谷胱甘肽反应后，三硫链接被打破，PET过程被阻断，有机荧光基团“S‑D‑A‑D‑S”被释放，因此在肿瘤细胞中能表现出强荧光特性，从而具有只在肿瘤区域点亮的特点。同时，IR‑FEP‑RGD‑S‑S‑S‑Fc在808nm照射下表现出高的光热转换效率，可以同时实现CDT/HPTT/GT三者在肿瘤治疗中的协同增强；此外，还实现了高的生物相容性，前景巨大。

技术研发人员：杨晴来,伍桂龙,符倩,王文杰,谭森友,章涵玥,郭杰
受保护的技术使用者：南华大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16