一种氟苯尼考衍生物及其制备方法与流程

本申请涉及药物中间体领域，更具体地说，它涉及一种氟苯尼考衍生物及其制备方法。

背景技术：

1、氟苯尼考(florfenicol)是一种广谱抗生素，常用于兽医学领域，它属于氟苯乙醇类抗生素，具有抗菌活性，可以用于治疗动物感染引起的细菌性疾病。

2、氟苯尼考主要用于家禽和家畜的治疗，包括猪、牛、羊、鸡等，广泛用于治疗动物的呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染和皮肤感染等疾病。

3、与其余抗生素相比，氟苯尼考存在如下优点：

4、1、氟苯尼考对多种细菌具有广谱的抗菌活性，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。它对一些其他抗生素对抗菌耐药性产生的细菌也具有一定的活性。

5、2、氟苯尼考具有良好的组织渗透性，可以有效地在动物体内各个组织和器官中达到治疗浓度。这使得它在治疗深部感染或需要治疗多个组织器官的疾病时非常有效。

6、3、氟苯尼考的药效持久，一次性给药可以维持较长时间的治疗效果。这可以减少给药次数，方便兽医和动物饲养者的使用和管理。

7、4、相对于某些其他抗生素，氟苯尼考被认为具有较低的毒性。在合适的剂量下，它对动物的不良影响较小，并且很少引起严重的副作用。

8、但是，氟苯尼考的水溶性较差，这就影响了其用途，例如，兽医难以通过饮水、水溶性注射液和口服制剂等方式将氟苯尼考作用于动物体，限制了药物的用途。

9、对此，已有一些文献和专利对此缺点进行了优化。例如申请公布号为cn116178309a的中国发明专利公开了一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物及其制备方法，利用1-哌啶丙酸对氟苯尼考进行结构改造，制备出了一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物。

10、但是，发明人认为，包括cn116178309a在内的众多现有技术中，对氟苯尼考的改性、改造、衍生的方法较为繁琐，并不利于实际生产。

11、因此，本申请提供一种氟苯尼考衍生物及其制备方法。

技术实现思路

1、为了改善相关技术中水溶性氟苯尼考衍生物的制备步骤繁琐的问题，本申请提供一种氟苯尼考衍生物及其制备方法。

2、本申请提供的一种氟苯尼考衍生物及其制备方法采用如下的技术方案：

3、一种氟苯尼考衍生物的制备方法，包括如下步骤：

4、步骤一、乙醇质子化

5、在碱性条件下，乙醇的羟基(-oh)质子化，生成乙氧基(-och2ch3)离子；

6、步骤二、亲核取代

7、碱性条件下，利用步骤一中的乙氧基离子作为亲核试剂，与氟苯尼考发生亲核取代反应；

8、步骤三、中和提纯分离

9、加入弱酸性中和剂，调节体系ph为中性，再萃取分离，得到所述氟苯尼考衍生物。

10、作为方案的进一步优化，步骤一中，使用氢氧化钠营造碱性条件，体系的ph为9～9.5。

11、作为方案的进一步优化，步骤二中，使用碳酸氢钠营造碱性条件，体系的ph为9～10。

12、作为方案的进一步优化，步骤二中，作为亲核试剂的乙氧基攻击氟苯尼考分子中的氟原子所在碳原子，c-f键断裂，形成c-o键。

13、作为方案的进一步优化，步骤三中，弱酸性中和剂选用浓度不高于0.0001mol/l的盐酸。

14、作为方案的进一步优化，所述氟苯尼考衍生物的结构式为

15、

16、进一步的，该制备方法中，氟苯尼考与乙醇的化学反应方程式为

17、

18、本申请具有以下有益效果：

19、1、本申请现将乙醇质子化，生成乙氧基，随后利用富含电子的乙氧基攻击氟苯尼考，在氟苯尼考分子中，乙氧基的可进攻位点有两类，第一类是攻击c-f键，原因是f具有强电负性，会使得自身所连的碳原子带正电性，便于乙氧基攻击；第二类是c-cl键，原因和上述c-f键相似，cl也具备良好的吸电子性，因此与cl相连的c原子也显正电性，便于乙氧基攻击；但是考虑到f的电负性大于cl，并且f的原子较小，乙氧基进攻c-f键时的进攻位阻和进攻时的电势差均小于进攻c-cl键，因此，乙氧基会选择性地进攻c-f键。c-f键受到进攻断裂，原有的f原子携带电子脱落，新的乙氧基取代，最终生成了本申请的氟苯尼考衍生物。上述过程始终在碱性条件下进行，最后再用酸中和碱性环境，随后萃取获得较为纯净的产物。

20、综上所述，本申请以氟苯尼考分子和低廉易得的乙醇为原料，通过一步反应即可得到含有亲水基团的氟苯尼考衍生物，较现有的接枝亲水基团的步骤而言，简单便捷，一步合成完毕，且反应有选择性，副产物少，具有规模化生产的潜力。

21、2、本申请使用氢氧化钠溶液控制步骤一乙醇质子化成乙氧基的碱性环境，氢氧化钠材料易得，并且能完全电离，且9～9.5的反应条件温和，有利于乙醇质子化完全，从而增加了乙醇质子化的程度，即增加了原料的利用率。

22、3、同理，步骤二中，本申请使用碳酸氢钠营造碱性条件，体系的ph为9～10，反应温和彻底，并且原料易得，十分有利于实际工业生产。

23、4、本申请的步骤三中使用不超过0.0001mol/l的盐酸作为酸性中和剂，盐酸的酸性可根据稀释倍数直接计算，因此酸性可控，并且盐酸易挥发，在产品中的滞留时间较短，对后续氟苯尼考衍生物的成品提纯不会造成负面影响。

技术特征：

1.一种氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于：步骤一中，使用氢氧化钠营造碱性条件，体系的ph为9～9.5。

3.根据权利要求2所述的一种氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于：步骤二中，使用碳酸氢钠营造碱性条件，体系的ph为9～10。

4.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于：步骤二中，作为亲核试剂的乙氧基攻击氟苯尼考分子中的氟原子所在碳原子，c-f键断裂，形成c-o键。

5.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于：步骤三中，弱酸性中和剂选用浓度不高于0.0001mol/l的盐酸。

6.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于：所述氟苯尼考衍生物的结构式为

7.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于：该制备方法中，氟苯尼考与乙醇的化学反应方程式为

技术总结
本申请涉及药物中间体领域，更具体地说，它涉及一种氟苯尼考衍生物及其制备方法。该方法包括如下步骤：步骤一、乙醇质子化；在碱性条件下，乙醇的羟基(‑OH)质子化，生成乙氧基(‑OCH<subgt;2</subgt;CH<subgt;3</subgt;)离子；步骤二、亲核取代；碱性条件下，利用步骤一中的乙氧基离子作为亲核试剂，与氟苯尼考发生亲核取代反应；步骤三、中和提纯分离；加入弱酸性中和剂，调节体系pH为中性，再萃取分离，得到所述氟苯尼考衍生物。本申请以氟苯尼考分子和低廉易得的乙醇为原料，通过一步反应即可得到含有亲水基团的氟苯尼考衍生物，较现有的接枝亲水基团的步骤而言，简单便捷，一步合成完毕，且反应有选择性，副产物少，具有规模化生产的潜力。

技术研发人员：宁振兴,祁松,章红艳,王学彬,安慧,付旭东,东贤,曹航,武侠均
受保护的技术使用者：河北利华药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15