一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物及其合成方法与流程

本发明属于酵母脱氢酶抑制剂，具体是指一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物及其合成方法。

背景技术：

1、抑制某种氨基酸在体内的生物合成是避免动物受到微生物感染的有效方法之一，使动物体内的生物合成途径获得有效的控制，对于植物病原菌，一些抑制剂不仅能干预动物体正常代谢也能干预侵入的微生物的代谢，l-赖氨酸在植物及细菌内的生物合成是二氨基庚二酸作为前体，通过生物酶的脱羧作用机制合成的，然而在真菌和眼虫中，却是经过不同的机制从α-氨基己二酸合成的；在真菌中发现的酵母氨酸脱氢酶、高柠檬酸合成酶、高乌头酸酶、高异柠檬酸脱氢酶、α-氨基己二酸基转移酶、α-氨基己二酸基还原酶和酵母氨酸还原酶的各类酶中，酵母氨酸脱氢酶是参与l-赖氨酸生物合成的不可缺少的酶，而l-赖氨酸是构建细胞蛋白质不可缺少的关键物质，酵母氨酸脱氢酶通常在高级动物体内没有被发现，因为高级动物体内的l-赖氨酸生物合成可以通过其他途径来实现，在不影响植物生长的前提下，有效抑制植物病原真菌的生长是可行的。

2、酵母氨酸在链孢霉和酵母菌中从α-氨基己二酸生物合成l-赖氨酸的过程中一个中间产物，这个生物合成反应机制中的最后一步是在酵母菌脱氢酶的酶催化作用下将酵母氨酸转化成l-赖氨酸和α-酮戊二酸酯；水杨酸是有抑酶和抑菌作用的，如对酪氨酸酶有抑制作用；苯甲酸一般常作药物或防腐剂使用，有抑制真菌、细菌和霉菌生长的作用，如外用能抗浅部真菌感染。

3、3，5-二羧酸苯及其衍生物，对植物的病菌灭杀作用也有优异的表现，通过连接不同的基团得到的一系列化合物，半抑制率(ic50)最高可达0.25mmol/l以上，3，5-二羧酸苯衍生物酯化后的产物对植物同样具有优异的病菌灭杀作用，并且酯化后的产物同原先的3，5-二羧酸苯的衍生物相比，亲水亲油性的差异，使得酯化产物具有了更广的使用范围。

技术实现思路

1、针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物及其合成方法，本发明提供了合成3，5-二羧酸苯及其衍生物的通用合成方法，通过连接不同的基团得到具有不同半抑制率(ic50)的一系列化合物，可作为酵母脱氢酶抑制剂；该方法以3，5-二羧基苯硼酸为起始原料，经过催化偶联，得到对应的一系列3，5-二羧酸苯及其衍生物；此系列化合物普遍表现出较为优异的半抑制率(ic50)，作为优秀的酵母脱氢酶抑制剂，对植物果蔬的病菌抑制有极为广泛的应用范围和优异的使用前景。

2、为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物及其合成方法，所述抑制剂的结构通式如下：

3、

4、进一步地，所述抑制剂的结构通式的r1基团为r基团为苯及其衍生物、吡啶及其衍生物、噻吩及其衍生物、呋喃及其衍生物或者三嗪及其衍生物。

5、进一步地，所述酵母脱氢酶抑制剂的制备方法如下：

6、

7、

8、进一步地，结构式a的卤代物为溴化苯或氯代苯的衍生物，r1为h、醛基、甲基、2-氨基-2-羧乙基、羟乙基、3-氨基-3-羧丙基、咪唑基、氰基、甲酰胺基或羟甲基；r2为h、氰基、甲氧基、醛基或甲酰胺基；r3为h或硝基；r4为h或甲氧基。

9、进一步地，结构式b的卤代物为2位或3位取代的溴代吡啶或氯代吡啶的衍生物，r5为乙酰胺基。

10、进一步地，结构式c的卤代物为溴代噻吩或氯代噻吩的衍生物，r6为醛基或羟胺基。

11、进一步地，结构式d的卤代物为溴代呋喃或氯代呋喃的衍生物，r7为醛基。

12、进一步地，结构式e的卤代物为溴代三嗪或氯代三嗪的衍生物，r8为甲氧基。

13、进一步地，所述合成方法所用贵金属钯催化剂为钯碳、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯中的任意一种，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的任意一种。

14、优选地，所述贵金属钯催化剂为四(三苯基膦)钯，所述碱性试剂为碳酸钠。

15、进一步地，所述3，5-二羧酸苯硼酸和卤代物的摩尔比例为1：0.9-2.0；3，5-二羧酸苯硼酸和贵金属钯催化剂的摩尔比例为1：0.03-0.08；3，5-二羧酸苯硼酸和碱性试剂的摩尔比例为1：2.0-4.0，反应温度80～110℃。

16、优选地，所述3，5-二羧酸苯硼酸和卤代物的摩尔比例为1：1.5；3，5-二羧酸苯硼酸和贵金属钯催化剂的摩尔比例为1：0.05；3，5-二羧酸苯硼酸和碱性试剂的摩尔比例为1：3.0；反应温度为90-100℃。

17、采用上述结构本发明取得的有益效果如下：(1)本发明提供了合成3，5-二羧酸苯及其衍生物的通用合成方法；(2)本发明通过连接不同的基团得到具有不同半抑制率(ic50)的一系列化合物，可作为酵母脱氢酶抑制剂；(3)本发明以3，5-二羧基苯硼酸为起始原料，经过催化偶联，得到对应的一系列3，5-二羧酸苯及其衍生物；(4)此系列化合物普遍表现出较为优异的半抑制率，可作为优秀的酵母脱氢酶抑制剂，对植物果蔬的病菌抑制有极为广泛的应用范围和优异的使用前景。

技术特征：

1.一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物，其特征在于：所述抑制剂的结构通式如下：

2.根据权利要求1所述的一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物，其特征在于：所述抑制剂的结构通式的r1基团为r基团为苯及其衍生物、吡啶及其衍生物、噻吩及其衍生物、呋喃及其衍生物或者三嗪及其衍生物。

3.一种根据权利要求2所述的酵母脱氢酶抑制剂的衍生物的合成方法，其特征在于：所述酵母脱氢酶抑制剂的制备方法如下：

4.根据权利要求3所述的一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物的合成方法，其特征在于：结构式a的卤代物为溴化苯或氯代苯的衍生物，r1为h、醛基、甲基、2-氨基-2-羧乙基、羟乙基、3-氨基-3-羧丙基、咪唑基、氰基、甲酰胺基或羟甲基；r2为h、氰基、甲氧基、醛基或甲酰胺基；r3为h或硝基；r4为h或甲氧基。

5.根据权利要求4所述的一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物的合成方法，其特征在于：所述结构式b的卤代物为2位或3位取代的溴代吡啶或氯代吡啶的衍生物，r5为乙酰胺基。

6.根据权利要求5所述的一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物的合成方法，其特征在于：所述结构式c的卤代物为溴代噻吩或氯代噻吩的衍生物，r6为醛基或羟胺基；所述结构式d的卤代物为溴代呋喃或氯代呋喃的衍生物，r7为醛基；结构式e的卤代物为溴代三嗪或氯代三嗪的衍生物，r8为甲氧基。

7.根据权利要求6所述的一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成方法所用贵金属钯催化剂为钯碳、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯中的任意一种，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的任意一种。

8.根据权利要求7所述的一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物的合成方法，其特征在于：所述贵金属钯催化剂为四(三苯基膦)钯，所述碱性试剂为碳酸钠。

9.根据权利要求8所述的一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物的合成方法，其特征在于：所述3，5-二羧酸苯硼酸和卤代物的摩尔比例为1：0.9-2.0；3，5-二羧酸苯硼酸和贵金属钯催化剂的摩尔比例为1：0.03-0.08；3，5-二羧酸苯硼酸和碱性试剂的摩尔比例为1：2.0-4.0，反应温度80-110℃。

10.根据权利要求9所述的一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物的合成方法，其特征在于：所述3，5-二羧酸苯硼酸和卤代物的摩尔比例为1：1.5；3，5-二羧酸苯硼酸和贵金属钯催化剂的摩尔比例为1：0.05；3，5-二羧酸苯硼酸和碱性试剂的摩尔比例为1：3.0；反应温度为90-100℃。

技术总结
本发明公开一种酵母脱氢酶抑制剂的衍生物及其合成方法；属于酵母脱氢酶抑制剂技术领域：(1)本发明提供了合成3，5‑二羧酸苯及其衍生物的通用合成方法；(2)本发明通过连接不同的基团得到具有不同半抑制率(IC<subgt;50</subgt;)的一系列化合物，可作为酵母脱氢酶抑制剂；(3)本发明以3，5‑二羧基苯硼酸为起始原料，经过催化偶联，得到对应的一系列3，5‑二羧酸苯及其衍生物；(4)此系列化合物普遍表现出较为优异的半抑制率，可作为优秀的酵母脱氢酶抑制剂，对植物果蔬的病菌抑制有极为广泛的应用范围和优异的使用前景。

技术研发人员：王利,王祥,张峰
受保护的技术使用者：苏州君叶生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16