一种靶向抑制ABCB1(P-gp)的化合物及制备方法和应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物及制备方法和应用。

背景技术：

1、化疗仍然是治疗癌症患者的有效方法，然而大多数最初对化疗有反应的患者最终会产生耐药性。其中，多药耐药(mdr)以对分子结构、细胞内靶点和药理作用不同的药物产生交叉耐药为特征,已成为肿瘤化疗失败的主要原因之一。人们提出了多种机制来解释耐药性，包括谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)、细胞色素p4501b1(cyp1b1)以及信号转导子和转录激活子3(stat3)的异常表达，但atp结合盒(abc)转运蛋白的过度表达被广泛认为是mdr表型的关键原因，其中p-糖蛋白(p-gp、abcb1)是最突出的一个。p-糖蛋白由位于染色体7q21上的mdr1基因编码，可以将广谱化疗药物(如紫杉醇、顺铂和阿霉素)泵出癌细胞，导致细胞内药物水平下降，从而减弱治疗效果。从结构上看，p-gp是一种170kda的质膜糖蛋白，由1280个氨基酸组成，有两个假对称的半部，每个半部都有一个长跨膜结构域(tmd，六个跨膜片段)和一个细胞质核苷酸结合结构域(nbd)。tmd主要参与底物识别和运输，而nbd负责atp水解的能量生成步骤，以诱导tmd发生构象变化，从而将底物排出细胞。

2、p-gp通常分布在正常和健康组织中，包括小肠、胆管、肾近曲小管和血脑屏障内皮细胞中的上皮细胞；然而，它在多种多重耐药恶性癌细胞中过度表达。鉴于abcb1转运蛋白在临床肿瘤学中的重要性，p-gp抑制剂或化疗增敏剂作为mdr逆转剂已被广泛研究。近三十年来，经过广泛的努力，已开发出三代p-gp抑制剂：(1)第一代p-gp抑制剂包括维拉帕米(vrp)、环孢素a、利血平、奎尼丁和他莫昔芬，虽然它们的临床使用受到低亲和力和有效抑制p-gp所需剂量的高毒性的限制；(2)第一代p-gp抑制剂的结构修饰导致了第二代p-gp抑制剂的发现，包括(r)-维拉帕米、valspodar(psc 833)和柠檬酸比立考达(vx-710)，对p-gp的亲和力明显更高，但它们表现出不可预测的临床问题药代动力学相互作用；(3)通过定量构效关系分析和组合化学获得了第三代p-gp抑制剂(如tariquidar、zosuquidar、laniquidar和elacridar)，它们也表现出较高的选择性和效价，但临床疗效仍较差。由于反应不佳或意外的毒副作用，非常有限，据我们所知，目前尚无p-gp抑制剂获批临床应用。因此，设计和开发具有改进的效力和耐受性的新型p-gp抑制剂至关重要。

3、利用abcb1(p-gp)蛋白是一个疏水性蛋白，含有大量疏水性氨基酸的特性，并且结合口袋较大，因此我们引入了较大疏水性官能团来占据abcb1(p-gp)的活性口袋来增加疏水性相互作用和结合亲和力来达到提高abcb1(p-gp)的抑制活性的目的。

技术实现思路

1、针对上述背景中存在的问题，本发明设计的目的在于提供一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物及制备方法和应用，本发明的化合物能够有效抑制abcb1(p-gp)蛋白，从而逆转肿瘤细胞耐药。

2、为实现以上发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供式(ⅰ)所示一种金刚烷类abcb1(p-gp)抑制剂或其药理或生理上可接受的盐：

4、

5、其中：

6、linker为连接基团，表示-亚烷基或-烷氧基或-哌嗪基或-1,2,3-三氮唑基，所述-亚烷基或-烷氧基或-哌嗪基选自以下基团中任一个或它们的任意组合，其中，m和n表示1至20的自然数:

7、-(ch2)n-或-(ch2)n-c(o)nh(ch2ch2o)m-或-(ch2)n-nhc(o)(ch2)m-或-(ch2ch2o)n-c(o)nh(ch2ch2o)m-或

8、进一步的，本发明提供的化合物，其为如下所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上或生理学可接受的盐或前药；

9、

10、本发明所述药理或生理上可接受的盐是指，本发明所述的金刚烷类abcb1(p-gp)抑制剂与药理或生理上可接受的酸或碱生成的盐。

11、本发明还提出一种药物组合物，所述的药物组合物包括所述的金刚烷类abcb1(p-gp)抑制剂或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。

12、所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

13、所述药物组合物为注射剂、口服剂、黏膜给药剂。

14、本发明还提供了金刚烷类abcb1(p-gp)抑制剂或包含该化合物的药物组合物的应用。具体如下：

15、所述的金刚烷类abcb1(p-gp)抑制剂或包含该化合物的药物组合物在逆转抗肿瘤药物(化疗药物、靶向药物以及adc药物)以及抗生素的耐药方面的应用。

16、所述的金刚烷类abcb1(p-gp)抑制剂或包含该化合物的药物组合物在制备治疗abcb1(p-gp)高表达引起的耐药方面的应用。abcb1(p-gp)高表达相关疾病为肿瘤、以及微生物引发的感染性疾病。

17、所述的金刚烷类abcb1(p-gp)抑制剂或包含该化合物的药物组合物在逆转肿瘤细胞耐药以及细菌耐药中的应用。

18、所述肿瘤为胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠腺癌、肾透明细胞癌、肺腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌中的任一种。进一步的，所述肿瘤细胞耐药和细菌耐药为abcb1(p-gp)高表达引起。

19、本发明还提出了通式所示的金刚烷类abcb1(p-gp)抑制剂的合成路线，具体包括如下步骤：

20、通式所示的四氢异喹啉类骨架的制备，通过酰胺缩合等多个反应类型与金刚烷官能团偶联，合成路线为：

21、

22、与现有技术比，本发明有益效果主要体现在：

23、与第一代abcb1(p-gp)抑制剂相比，本发明涉及的化合物能够明显逆转肿瘤细胞耐药；与第三代abcb1(p-gp)抑制剂相比，提高了逆转肿瘤细胞耐药的效率，并且相比于第三代抑制剂，其细胞毒性也有明显下降。

技术特征：

1.一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物，其特征在于，该化合物为式(ⅰ)所示的金刚烷偶联的四氢异喹啉类化合物或其药理或生理上可接受的盐，

2.如权利要求1所述的一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物，其特征在于该化合物为以下djypgp-1～djypgp-6中的任一种：

3.一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物的制备方法，其特征在于该类化合物的合成路线为：

4.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括权利要求1-2任一项所述的一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

5.一种权利要求1-2任一项所述的一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备abcb1(p-gp)抑制剂或降解剂药物中的应用。

6.一种权利要求1-2任一项所述的一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在治疗abcb1(p-gp)耐药相关性疾病药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述abcb1(p-gp)相关疾病为肿瘤以及微生物感染性疾病。

8.一种权利要求1-2任一项所述的一种靶向抑制abcb1(p-gp)的化合物或其药理或生理上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在逆转肿瘤药物耐药或者抗菌药物耐药中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，所述肿瘤药物中肿瘤是指胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠腺癌、肾嫌色细胞、肾透明细胞癌、肺腺癌、前列腺癌、直肠腺癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌中的任一种；所述抗菌药物是指由细菌感染药物，所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤或感染为abcb1(p-gp)高表达引发的耐药。

技术总结
本发明公开了一种靶向抑制ABCB1(P‑gp)的化合物及制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明共设计并合成了6个ABCB1(P‑gp)抑制剂，生物活性评价揭示这些化合物能够有效逆转ABCB1(P‑gp)高表达引起的细胞耐药，并且细胞水平的毒性较第一代P‑gp抑制剂维拉帕米（Verapamil）和第三代P‑gp抑制剂（WK‑X‑34）低，对增强肿瘤药物或者抗生素的疗效具有重要的意义。

技术研发人员：董金云
受保护的技术使用者：中国科学院基础医学与肿瘤研究所（筹）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15