一种氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途与流程

本发明涉及化学药物领域，具体涉及氧代吡啶类化合物或其盐、异构体、及其制备方法以及在制备治疗和/或预防与fⅺa受体相关的疾病的药物中的用途，尤其在制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病等药物中的用途。

背景技术：

1、血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病，临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deepveinthrombosis，dvt)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，每年夺走全球上千万人生命。凝血因子xi(fxi)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子xia(fxia)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。因此，针对fxia靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。

2、已报道的fxia抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，bms与强生联合开发的milvexian已完成临床ii期试验，结果显示具有较小的出血风险。bms的静脉注射小分子fxia抑制剂bms-962122的临床i期试验已经完成，已暂停研发。日本小野公司研发的小分子口服fxia抑制剂ono-7684进入临床i期研究。bayer研发的bay-2433334已完成临床ii期试验，成为目前最有前景的小分子fxia抑制剂。单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵、起效慢和可能不易控制等不足，化学小分子具有相对较好的口服生物利用度和更好的患者依从性等优势。

3、因此，研发安全有效、特异性好和活性强的fxia小分子抑制剂新药可能为弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求。

技术实现思路

1、本发明化合物为一种新型的氧代吡啶类化合物，具有良好的抗凝血作用和对fⅺa的体外亲和力以及体内药代。

2、一方面，本发明提供一种式（ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

3、

4、进一步地，上述药学上可接受的盐为金属盐。

5、进一步地，上述金属盐选自钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐。

6、进一步地，本发明还包含上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物还含有药学上可接受的载体和/或辅料。

7、另一方面，本发明还涉及上述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

8、

9、步骤1：起始原料a与氘代甲烷发生取代反应，生成中间体b；

10、步骤2：中间体b在碱性条件下与硼酸三异丙酯发生反应，生成中间体c；

11、步骤3：中间体c在与化合物d发生偶联反应，生成中间体e；

12、步骤4：中间体e在酸性条件下发生氧化反应，生成中间体f；

13、步骤5：中间体f与化合物g在碱性发生取代反应，生成中间体h；

14、步骤6：中间体h在碱性条件下发生水解反应，生成式（i）化合物。

15、三方面，本发明还提供上述任意一项化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与fⅺa受体相关的疾病的药物中的应用。

16、进一步地，上述与fⅺa受体相关的疾病选自血栓形成和/或血栓栓塞相关病症。

17、进一步地，上述与fⅺa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。

18、进一步地，上述脑血管动脉疾病包括但不限于短暂性缺血发作(tia)、缺血性中风或导致中风或tia的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件；上述外周动脉疾病包括但不限于外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。

19、进一步地，上述缺血性中风包括但不限于心源性中风、非心源性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风或未定来源的栓塞性中风。

20、进一步地，上述心源性中风包括但不限于由于心房颤动引起的中风；上述非心源性中风包括但不限于腔隙性中风。

21、有益效果：本发明相对现有技术，具有更优的体外fxia抑制作用和体外抗人血浆凝血作用。尤其，大鼠体内药代动力学显示，化合物1具有更高的auc和cmax以及更小的半衰期，说明达到相同药效时，化合物1的剂量比化合物2和对比例化合物的更低，安全风险更高，同时代谢更快，进一步的避免因长时间作用而增加出血的风险。

技术特征：

1.一种如式（i）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐为金属盐。

3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述金属盐选自钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐。

4.一种含有权利要求1~3任意一项所述化合物、其立体异构体或药学上可接受盐的药物组合物，其特征在于，所述组合物还含有药学上可接受的载体和/或辅料。

5.权利要求1~3任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

6.权利要求1~3任意一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求4所述的组合物在制备治疗和/或预防与fⅺa受体相关的疾病的药物中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与fⅺa受体相关的疾病选自血栓形成和/或血栓栓塞相关病症。

8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与fⅺa受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。

9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与fⅺa受体相关的疾病选自短暂性缺血发作(tia)或缺血性中风，包括心源性中风、例如由于心房颤动引起的中风、非心源性中风、例如腔隙性中风、由于大动脉或小动脉疾病引起的中风、或由于未定原因引起的中风、隐源性中风、栓塞性中风、未定来源的栓塞性中风，或导致中风或tia的血栓形成和/或血栓栓塞起源的事件，和/或导致外周动脉疾病的外周动脉的病症，包括外周动脉闭塞、急性肢体缺血、截肢、干预(例如血管成形术、支架植入或手术和搭桥)后的再闭塞和再狭窄，和/或支架血栓形成。

技术总结
本发明公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体、或药学上可接受的盐。本发明还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病药物中的应用，药效更好、更安全。

技术研发人员：朱绪成,曾燕群
受保护的技术使用者：成都施贝康生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15