吲哚啉类HIF-2α抑制剂及其制备方法和应用与流程

本申请涉及医药生物领域，更具体地说，涉及一种吲哚啉类hif-2α抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、肾细胞癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，简称为肾癌，约占成人恶性肿瘤的2％-3％，占成人恶性肾脏肿瘤的80％-90％。临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗不敏感，当前肾癌的一线治疗药物如vegfr抑制剂索拉菲尼、舒尼替尼等对于转移性肾癌疗效有限、易造成耐药性，因此开发新靶标抗肾癌药物以多方面抗击肾癌，是实现肾癌药物安全性、有效性的方式。

2、hif-2α/缺氧诱导因子-2α，属于hif转录因子家族，为异源二聚体结构，生理功能为调控机体的氧化应激反应，是肾癌的重要调控因子，通过抑制hif-2α的活性，能够阻断肿瘤细胞的氧和能量供应实现对肿瘤杀伤。

3、目前国际上对此靶点的研究还相对欠缺，因此亟需研发一种hif-2α抑制剂。

技术实现思路

1、本发明旨在提供提供一种吲哚啉类hif-2α抑制剂及其制备方法和应用。

2、为了实现上述目的，本申请第一方面提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述hif-2α抑制剂的结构式包括：

3、

4、式(i)中：ra独立地选自卤素、氰基、c1-c4烷基；

5、rb独立地选自氢、硝基、卤素、氰基、甲氧基、c1-c4烷基；

6、式(ii)中：n＝1，2，rc独立地选自氢、硝基、卤素、氰基、甲氧基、c1-c4烷基；

7、r1独立地选自烷基、杂烷基、烷基氨基。

8、在一些实施例中，式i的结构式包括：

9、

10、在一些实施例中，r1选自c1-c5烷基、杂烷基，其中氢原子能够被氟原子取代；式ii的结构式包括：

11、

12、第二方面，本申请提供一种化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线如下式：

13、

14、具体包括以下步骤：

15、s1、将1-sm1与n-氯代丁二酰亚胺、盐酸反应生成磺酰氯化合物1-1；

16、s2、将所述磺酰氯化合物1-1与1-sm2反应生成环内磺酰胺1-2；

17、s3、将所述环内磺酰胺1-2与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐通过氟化反应生成化合物1-3；

18、s4、将所述化合物1-3与乙二醇反应生成共同中间体1-s；

19、s5、将所述共同中间体1-s与苯酚通过取代反应生成化合物1-4；

20、s6、将所述化合物1-4脱去保护基得到中间体1-5；

21、s7、将所述中间体1-5与硼氢化钠通过氢化反应得到所述hif-2α抑制剂通式1、2化合物。

22、第三方面，本申请提供另一种化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线如下式：

23、

24、具体包括以下步骤：

25、s1、制备羧酸化合物3-1；

26、s2、将所述化合物3-1与氯化亚砜反应生成中间体酰氯，并通过关环反应得到化合物3-2；

27、s3、将所述化合物3-2与甲硫醇钠反应生成化合物3-3；

28、s4、将所述化合物3-3与间氯过氧苯甲酸通过氧化反应生成化合物3-4；

29、s5、将所述化合物3-4与1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐通过氟化反应得到化合物3-5；

30、s6、将所述化合物3-5在rucl(对伞花烃)[(r,r)-ts-dpen]催化下反应得到化合物3-s；

31、s7、将所述化合物3-s与吲哚啉反应得到所述hif-2α抑制剂通式3、4化合物。

32、第四方面，本申请提供一种上述化合物在制备抑制hif-2α活性的抑制剂中的应用。

33、在一些实施例中，上述化合物用于阻断肿瘤细胞的氧和能量供应。

34、第五方面，本申请提供一种药用组合物，包含上所述的通式(i)、(ii)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

35、本申请具有如下有益效果：

36、本申请通过优化hif-2α抑制剂的分子结构，实现hif-2α抑制剂药物分子的多样性，具有较大期望进一步调控hif-2α抑制剂的药学性质，同时可以拓展和丰富hif-2α抑制剂的开发和研究思路。

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述hif-2α抑制剂的结构式包括：

2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式i的结构式包括：

3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1选自c1-c5烷基、杂烷基，其中氢原子能够被氟原子取代；和/或

4.一种化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下式：

5.一种化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下式：

6.一种根据权利要求1-3任一所述化合物在制备抑制hif-2α活性的抑制剂中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，用于阻断肿瘤细胞的氧和能量供应。

8.一种药用组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的通式(i)、(ii)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。