一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途与流程

本申请涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途。

背景技术：

1、血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。血栓形成的原因有三：即血管受损、血液改变和血流淤滞；是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异，以及血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床上可能表现为心肌梗死、中风、深度静脉血栓(deepveinthrombosis，dvt)、肺栓塞、心房颤动和脑梗死等，尤其是以栓塞和梗塞为主要诱因的心梗、脑梗和肺梗。

2、凝血因子xi(fxi)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子xia(fxia)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活fxi，活化的fxi又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对fxia靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。

3、近年来研究表明，相比直接的fxa抑制剂，抑制fxia可能会出血风险更小，是抗栓防治的新靶点。已报道的fxia抑制剂主要包括单克隆抗体、反义寡核苷酸、化学小分子、多肽或蛋白及多肽模拟物等。目前，bms与强生联合开发的milvexian已完成临床ii期试验，结果显示具有较小的出血风险。bms的静脉注射小分子fxia抑制剂bms-962122的临床i期试验已经完成，已暂停研发。日本小野公司研发的小分子口服fxia抑制剂ono-7684进入临床i期研究。bayer研发的bay-2433334已完成临床ii期试验，成为目前最有前景的小分子fxia抑制剂。

4、关于bay-2433334抗凝血药物，拜耳制药重点披露了一个氧代吡啶类化合物，分别如下：

5、

6、该类分子结构复杂，合成难度大，放大生产极具挑战。鉴于此，本申请从结构优化的角度进行研发，以获取安全有效、特异性好和活性强的fxia小分子抑制剂新药。

技术实现思路

1、本申请提供一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途，该氧代吡啶类化合物具有优异的抗凝血作用和对fⅺa的体外亲和力。

2、本申请采用如下的技术方案：

3、第一方面，本申请提供一种如（i）所示的中间体，及其制备方法和用途，具体地：

4、一种如式（i）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

5、。

6、一种如式（i）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防血管动脉疾病的药物中的用途。

7、一种如式（i）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：

8、；

9、（1）将起始原料a与氘代甲烷发生取代反应，生成中间体b；

10、（2）中间体b在碱性条件下与硼酸三异丙酯发生反应，生成中间体c；

11、（3）中间体c再与化合物d发生偶联反应，生成中间体e；

12、（4）中间体e在酸性条件下发生氧化反应，生成如式（i）所示的中间体。

13、第二方面，本申请提供一种如（ii）所示的氧代吡啶类化合物，及其制备方法和用途，具体地：

14、一种如式（ii）所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

15、。

16、一种如式（ii）所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：

17、

18、（1）将如式（i）所示的中间体与化合物g在碱性条件下发生取代反应，生成中间体h；

19、（2）中间体h在碱性条件下发生水解反应，生成中间体j；

20、（3）中间体j在碱性条件下生成式（ii）化合物。

21、一种式（ii）化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物的用途。

22、进一步地，上述血栓形成或血栓栓塞病症为与凝血因子xia受体相关的脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。

23、一种药物，其包含式（ii）化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。

24、进一步地，上述药物用于治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症。

25、一种凝血因子fxia抑制剂，其包含式（ii）化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

26、综上所述，本申请具有以下有益效果：

27、本申请提供式i所示中间体，及其对应的式ii所示氧代吡啶类化合物，相对于bay-2433334披露的抗凝血药物，具有更好的体外fxia抑制作用和体外抗人血浆凝血作用；且大鼠体内药代动力学显示，本申请式ii化合物具有更高的auc，由此说明本申请在达到相同药效时所需要的剂量更低，安全风险更低；同时本申请式ii化合物的体内代谢更快，能够进一步避免因长时间作用而增加出血的风险。

技术特征：

1.一种如式（i）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

2.一种权利要求1所述的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防血管动脉疾病的药物中的用途。

3.一种如式（i）所示的中间体、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括：

4.一种如式（ii）所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

5.一种如式（ii）所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括：

6.一种权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述血栓形成或血栓栓塞病症为与凝血因子xia受体相关的脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病。

8.一种药物，其包含如权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，其用于治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症。

10.一种凝血因子fxia抑制剂，其特征在于，其包含如权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

技术总结
本申请涉及药物合成领域，具体公开了一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途。该中间体的结构如式（I）所示，该氧代吡啶类化合物的结构如式（II）所示：和。该氧代吡啶类化合物，相对于现有技术披露的抗凝血药物，具有更好的体外FXIa抑制作用和体外抗人血浆凝血作用，且安全风险更低，可用于制备治疗和/或预防血栓形成或血栓栓塞病症的药物。

技术研发人员：周广林,管玲
受保护的技术使用者：成都施贝康生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15