6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物及其制备方法和应用

本发明属于医药技术和药物合成，具体地说，涉及一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症是由癌细胞无限增殖引起的一种死亡率很高严重威胁人类健康的疾病，众所周知，化疗是癌症的常见治疗方法，但化疗药物可能会产生不良反应，如炎症、恶心呕吐，脱发、贫血和血小板减少等。因此，需要开发新的、更有效的、危害更小的抗癌药物。天然产物是大自然留给我们的宝藏，数百万年的进化是大多数的天然产物具有一定的生物活性。天然产物结构丰富且效果多样，例如，山奈酚提取物和紫杉醇提取物均可用于抑制肝癌症细胞的增殖，且具有良好的抗增殖活性。因此从天然产物中寻找用于癌症预防和治疗的活性成分也一直是药理学家和化学家的热门研究课题。

2、香豆素是一类从豆类中提取的苯并吡喃酮结构的天然产物，香豆素具有多种药理性质，如抗菌、抗凝血剂、抗癌和抗病毒活性。此外，香豆素母体结构上有多个修饰位点，可以通过其位点修饰，来获得具有更好的生物活性的香豆素衍生物。例如，香豆素酰腙衍生物（chhd）被发现对人类胰腺癌细胞（panc-1）具有一定的抗癌活性（ic50=0.129 μm），通过流式细胞仪表明，chhd通过将panc-1细胞周期阻滞于g2/m期诱导细胞凋亡。据报道，4-羟基苯酚-6-氨基丁醇香豆素对人乳腺癌症细胞（mcf-7）具有一定的抗癌活性（ic50=2.9 μm），对正常人肝细胞具有低毒性（选择性指数si；si>20；si=正常细胞ic50值/肝癌细胞ic50值），其作用机制是通过将细胞阻滞于g2/m期诱导凋亡。体外细胞活性测定结果表明，呋喃香豆素衍生物黄曲霉毒素（ame）对人肝细胞癌（hepg-2） 细胞具有抗增殖作用（ic50=6.9 μg/ml）。用6.9 μg/ml ame处理hepg-2细胞诱导脱氧核糖核酸（dna）细胞周期的显著变化（凋亡前g0/g1和g2/m期增加，而s期减少）。此外，与对照细胞相比，ame在细胞凋亡的早期和晚期显著增加了annexin v响应和hepg-2细胞的数量。

3、到目前为止，已经设计并合成了许多具有生物活性的香豆素类化合物。但是已报道的香豆素类化合物仍然存在抗癌活性差、毒性较高等问题。因此，设计合成高效、低毒的香豆素类化合物具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物及其制备方法和应用。

2、为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

3、一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，由6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯与卤代苄胺或胺代烷基吡啶经胺解反应制得。

4、上述制备方法得到的6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物。

5、可选地，其结构式为：

6、,

7、其中r为2-吡啶基或间取代苯基或对位取代苯基；所述取代基为卤素。

8、可选地，所述卤代苄胺为间氟苄胺或对氟苄胺；所述胺代烷基吡啶为2-（氨甲基）吡啶。

9、可选地，所述胺解反应具体步骤为：将6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯溶于无水乙醇中，加热回流，向其中加入卤代苄胺或2-氨甲基吡啶进行反应，抽滤后用无水乙醇重结晶，过滤干燥即可。

10、可选地，6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯与卤代苄胺或2-氨甲基吡啶物质的量之比为1：1。

11、可选地，所述6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯经5-偶氮苯基水杨醛与丙二酸二乙酯发生克莱森酯缩合反应而得。

12、可选地，6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯的制备具体步骤为：将5-偶氮苯基水杨醛溶于无水乙醇中，加热回流，向其中加入丙二酸二乙酯、哌啶和冰醋酸进行反应，反应结束后冷却使固体析出，将固体净化烘干即可。

13、可选地，所述5-偶氮苯基水杨醛与所述丙二酸二乙酯的物质的量用量比为1:(1.2-7)。

14、上述6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物在抗癌方面的应用。

15、相比于现有技术，本发明的有益效果为：

16、（1）本发明所设计合成的具有杂原子的6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物，具有较好的抗癌活性及较低的毒性；

17、（2）本发明的6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物对肺癌细胞、乳腺癌细胞具有良好的抗癌活性，且毒性较小，为抗癌药物的发展提供的新思路；

18、（3）本发明所设计合成的6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法易操作，方法中所需物品毒性小，结合天然产物，具有良好的实用性。

技术特征：

1.一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，由6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯与卤代苄胺或胺代烷基吡啶经胺解反应制得。

2.根据权利要求1所述制备方法得到的6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物。

3.根据权利要求2所述的一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物，其特征在于，其结构式为：

4.根据权利要求1所述的一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述卤代苄胺为间氟苄胺或对氟苄胺；所述胺代烷基吡啶为2-（氨甲基）吡啶。

5.根据权利要求1所述的一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述胺解反应具体步骤为：将6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯溶于无水乙醇中，加热回流，向其中加入卤代苄胺或2-氨甲基吡啶进行反应，抽滤后用无水乙醇重结晶，过滤干燥即可。

6.根据权利要求1所述的一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯与卤代苄胺或2-氨甲基吡啶物质的量之比为1：1。

7.根据权利要求1所述的一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯经5-偶氮苯基水杨醛与丙二酸二乙酯发发生克莱森酯缩合反应而得。

8.根据权利要求7所述的一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，6-偶氮苯基香豆素-3-甲酸乙酯的制备具体步骤为：将5-偶氮苯基水杨醛溶于无水乙醇中，加热回流，向其中加入丙二酸二乙酯、哌啶和冰醋酸进行反应，反应结束后冷却使固体析出，将固体净化烘干即可。

9.根据权利要求7所述的一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述6-偶氮苯基水杨醛与所述丙二酸二乙酯的物质的量用量比为1:(1.2-7)。

10.权利要求2所述的一种6-偶氮苯基香豆素-3-甲酰胺化合物在抗癌方面的应用。

技术总结
本发明属于医药技术和药物合成技术领域，具体涉及一种6‑偶氮苯基香豆素‑3‑甲酰胺化合物及其制备方法和应用。首先利用5‑偶氮苯基水杨醛与丙二酸二乙酯发生克莱森酯缩合反应制得6‑偶氮苯基香豆素‑3‑甲酸乙酯，然后由6‑偶氮苯基香豆素‑3‑甲酸乙酯与卤代苄胺或胺代烷基吡啶经胺解反应制得6‑偶氮苯基香豆素‑3‑甲酰胺化合物。本发明拓展了酰胺类香豆素化合物的种类，为研究香豆素酰胺化合物结构与性能之间的关系奠定基础。同时该类化合物对肺癌细胞，乳腺癌细胞具有良好的抗癌活性，且毒性较小，为抗癌药物的发展提供的新思路。该化合物的制备方法简单易操作，所需物品毒性小，结合了天然产物，具有良好的实用性。

技术研发人员：卢雯,唐炯雅,徐莉,李林,薛华玉,杨世龙,王燕芹
受保护的技术使用者：南京林业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15