本发明涉及医药,尤其涉及一种化合物及其制备方法和用途。
背景技术:
1、ripk1是受体相互作用蛋白(rip)激酶家族的一员,参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路,其激酶活性在ripk1依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。ripk1具有双重免疫调节作用,一方面可作为支架促进mapk和nf-κb信号通路激活,从而促进炎症反应、细胞存活,并抑制细胞凋亡;另一方面,异常调控的ripk1激酶活性将造成细胞坏死。
2、ripk1广泛表达于各种细胞类型,在脂肪、内皮、血管周围细胞簇中表达最为丰富,在免疫细胞簇(树突细胞、巨噬细胞和t细胞)也有所表达。研究发现,自身免疫疾病以及al和sad等神经退行性疾病的病理样本中均存在ripk1激酶的激活。抗肿瘤坏死因子-α(tnf-α)药物已在治疗人类外周炎性疾病如类风湿性关节炎、结肠炎和银屑病等方面取得重大临床成功。然而,由于肿瘤坏死因子受体2(tnfr2)介导神经再生,对中枢神经系统疾病的治疗存在不安全的因素;ripk1抑制剂在不影响tnfr2的情况下,能安全地改善中枢神经系统中有害tnf反应。因此,ripk1抑制剂有可能成为替代tnf抗体的药物,有望用于治疗自身炎症和自身免疫疾病(包括牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等)。越来越多的研究表明,开发靶向ripk1的高活性、高选择性抑制剂能够为银屑病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等炎症性疾病以及肌萎缩侧索硬化症(als)和阿尔茨海默病(ad)等神经系统疾病的治疗提供新途径。
3、目前,全球已有多款在研ripk1抑制剂,处于ii期临床药物有2个。葛兰素史克开发的ripk1抑制剂,gsk2982772,是第一个通过del技术筛选并优化得到的临床分子,用于治疗溃疡性结肠炎。赛诺菲与denali therapeutics共同开发的ripk1抑制剂,eclitasertib(dnl758)是一款非脑渗透的ripk1小分子抑制剂,用于治疗类风湿关节炎、银屑病等全身炎症性疾病。
4、已报道的ripk1抑制剂骨架类型非常有限,因此开发具有新型骨架、高激酶选择性的靶向ripk1的化合物能够为炎症性疾病的治疗提供新途径。
技术实现思路
1、本发明旨在克服现有技术不足,提供一种能够治疗炎症性疾病的化合物及其制备方法及其用途。
2、一种化合物为(s)-n-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲酰胺,
3、结构式为:
4、
5、(s)-n-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲酰胺通过以下反应式制备而成:
6、
7、并包括以下步骤:
8、步骤s1:在有机溶剂中,以反应式中的化合物ii为原料,与水合肼反应,得到化合物iii;
9、步骤s2:在有机溶剂中,化合物iii与化合物iv、碱反应,得到外消旋体,再用手性半制备型高效液相色谱仪,进行对应异构体的拆分,得到式(i)化合物,即本发明的(s)-n-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲酰胺。
10、优选的,在步骤s1中,所述有机溶剂为叔丁醇、四氢呋喃中的一种。
11、优选的,在步骤s1中,反应温度为25℃~100℃。
12、优选的,在步骤s1中,反应时间为1h~5h。
13、优选的,在步骤s1中,化合物ii与水合肼的物质的量范围为1:1.0~2.5。
14、优选的,在步骤s2中,所述有机溶剂选自dmf、dmso、dmi中的一种。
15、优选的,在步骤s2中,所述碱选自k2co3、cs2co3、nah、koh。
16、本发明还提供(s)-n-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲酰胺在制备治疗炎症性疾病的药物中的用途。
17、有益效果:与现有技术相比,本发明的(s)-n-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲酰胺可以抑制ripk1的活性,降低炎症损伤,可用于制备治疗炎症性疾病的药物。
1.一种化合物,其特征在于:化学名称(s)-n-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-1-甲酰胺,结构式为:
2.如权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征在于:通过以下反应式制备而成:
3.如权利要求2所述的化合物的制备方法,其特征在于:在步骤s1中,所述有机溶剂为叔丁醇、四氢呋喃中的一种。
4.如权利要求2所述的化合物的制备方法,其特征在于:在步骤s1中,反应温度为25℃~100℃。
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法,其特征在于:在步骤s1中,反应时间为1h~5h。
6.如权利要求2所述的化合物的制备方法,其特征在于:在步骤s1中,化合物ii与水合肼的物质的量范围为1:1.0~2.5。
7.如权利要求2所述的化合物的制备方法,其特征在于:在步骤s2中,所述有机溶剂选自dmf、dmso、dmi中的一种。
8.如权利要求2所述的化合物的制备方法,其特征在于:在步骤s2中,所述碱选自k2co3、cs2co3、nah、koh中的一种。
9.如权利要求1所述的化合物在制备治疗炎症性疾病的药物中的用途。