本发明涉及药物合成,具体为一种雷芬那辛的合成方法。
背景技术:
1、雷芬那辛(revefenacin,cas号:864750-70-9)是一种长效毒蕈碱类拮抗剂,通常被称为抗胆碱能药。它与毒蕈碱受体m1至m5亚型具有相似的亲和力。在气道中,它通过抑制平滑肌的m3受体导致支气管扩张而表现出药理学作用。拮抗的竞争性和可逆性在人和动物源受体和分离器官中均有表现。在临床前体外和体内模型中,对甲胆碱和乙酰胆碱诱导的支气管收缩效应的预防是剂量依赖性的,持续时间超过24小时。
2、雷芬那辛的现有合成方法如下:
3、中国专利文献cn1930125a报道了原研化合物的合成方法,由异氰酸2-联苯酯、n-苄基-4-羟基哌啶作为起始物料,反应生成氨基酯化合物,后和n-苄基-n-甲基氨基乙醛先形成希夫氏碱、再还原胺化,脱苄基,和4-甲酰基苯甲酸缩合反应,和哌啶-4-甲酰胺先形成希夫氏碱、再还原胺化制得雷芬那辛。该路线在脱苄基保护时使用了钯碳氢气脱保护,起始物料异氰酸2-联苯酯价格高,稳定性差,不易获得且具有较高毒性,且需采用两次三乙酰氧基硼氢化钠还原,不利于工业化生产。
4、
5、中国专利文献cn102958916a公开了合成雷芬那辛的优化路线,与文献cn1930125a路线不同之处是n-苄基-n-甲基氨基乙醛为cbz保护,另外该路线在中间体和4-甲酰基苯甲酸缩合反应中采用dmtmm为耦合剂进行酰胺反应,其他步骤基本一致。
6、美国专利文献us20050203133a公开了一种以异氰酸2-联苯酯为起始物料,先与1-苄基哌啶-4-醇反应后经“一锅法”脱除苄基,得到哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯,与n-苄氧羰基-n-甲基氨基乙醛经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化,然后脱去苄氧羰基,生成1-[2-(甲胺基)乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯,再与对甲酰基苯甲酸反应,制得[1,1'-联苯]-2-基-氨基甲酸1-[2-[(4-甲酰基苯甲酰基)甲基氨基]乙基]哌啶-4-基酯,最后与哌啶-4-甲酰胺经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到雷芬那辛。此法虽避免了氢气的使用,但依然以异氰酸2-联苯酯为起始物料,不利于工业化生产。
7、
8、因此,有必要提出一条合成雷芬那辛的新方法,避免使用价格昂贵且不稳定的异氰酸2-联苯酯为起始原料,且避免氢气的使用,安全稳定,成本较低,适合工业化生产。
技术实现思路
1、本发明提供了一种雷芬那辛的合成方法,至少解决现有技术成本高、安全稳定性低等诸多缺陷之一。
2、为实现上述目的,本发明的方案如下:
3、一种雷芬那辛的合成方法,包括如下步骤:
4、中间体ss-2的制备:由对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺与碱在第一溶剂中发生取代反应得到中间体ss-1;中间体ss-1再与甲氨基乙醛缩二甲醇、缩合剂dmtmm在第二溶剂中反应得到中间体ss-2;
5、中间体ss-5的制备:向加入有n-苄基-4-羟基哌啶和三乙胺的第三溶剂体系中滴加氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯反应得到中间体ss-3;中间体ss-3再与邻氨基联苯在第四溶剂中反应得到中间体ss-4;中间体ss-4进行脱苄基反应得到中间体ss-5;
6、雷芬那辛的制备:将中间体ss-5与ss-2加入第六溶剂体系中,分批加入nabh(oac)3,在低温搅拌条件下还原胺化,再经后处理得到雷芬那辛;
7、所述中间体ss-1~ss-5结构式依次为:
8、
9、可选地,所述中间体ss-1合成过程中,对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺与碱的摩尔比为1:(1~2):(1~5),反应温度为50~82℃。
10、作为优选的方案,所述碱为为碳酸钾,碳酸铯或碳酸钠中的一种或多种。
11、可选地,所述中间体ss-2合成过程中反应温度为室温;和/或,所述中间体ss-1、甲氨基乙醛缩二甲醇和缩合剂dmtmm按摩尔比为(1~2):(1~2):(1~5)。
12、可选地,所述中间体ss-3合成过程中,所述n-苄基-4-羟基哌啶、三乙胺与氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯按摩尔比为1:(2~5):(1~3);和/或,所述合成过程反应温度在0℃以下。
13、可选地,所述中间体ss-4合成过程中,中间体ss-3与邻氨基联苯的摩尔比为1:(0.5~2)。
14、可选地,所述中间体ss-5合成过程中,中间体ss-4与甲酸铵在钯/碳的催化作用下脱苄基得到中间体ss-5。
15、作为优选的方案,所述中间体ss-4、甲酸铵的摩尔比为1:(1~5);所述合成过程中反应溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇或乙腈中的一种或多种。
16、作为优选的方案,所述钯/碳的含量为10%,用量为所述中间体ss-4摩尔数的1%以上。
17、可选地,所述雷芬那辛的制备过程中,中间体ss-5、中间体ss-2与nabh(oac)3的摩尔比为1:(0.5~2):(0.5~2);和/或,所述合成过程反应温度在0℃以下。
18、可选地,所述第一溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种;
19、和/或,所述第二溶剂、第三溶剂、第四溶剂及第六溶剂分别独立地选自二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一种或多种。
20、与现有技术相比,本发明具备以下有益效果:
21、本发明提供的雷芬那辛的制备方法,基于对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺经两步合成中间体ss-2;基于n-苄基-4-羟基哌啶和三乙胺经多步合成中间体ss-5,基于中间体ss-2和ss-5反应得到雷芬那辛;避免以价格昂贵且不稳定的异氰酸2-联苯酯为起始原料,且避免了氢气的使用,安全可靠,成本较低,适合工业化生产。
1.一种雷芬那辛的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述中间体ss-1合成过程中,对氯甲基苯甲酸、4-哌啶甲酰胺与碱的摩尔比为1:(1~2):(1~5),反应温度为50~82℃。
3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述碱为碳酸钾,碳酸铯或碳酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述中间体ss-2合成过程中反应温度为室温;和/或,所述中间体ss-1、甲氨基乙醛缩二甲醇和缩合剂dmtmm按摩尔比为(1~2):(1~2):(1~5)。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述中间体ss-3合成过程中,所述n-苄基-4-羟基哌啶、三乙胺与氯甲酸苯酯或对硝基氯甲酸苯酯按摩尔比为1:(2~5):(1~3);和/或,所述合成过程反应温度在0℃以下。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述中间体ss-4合成过程中,中间体ss-3与邻氨基联苯的摩尔比为1:(0.5~2)。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述中间体ss-5合成过程中,中间体ss-4与甲酸铵在钯/碳的催化作用下脱苄基得到中间体ss-5。
8.根据权利要求7所述的合成方法,其特征在于,所述中间体ss-4、甲酸铵的摩尔比为1:(1~5);所述合成过程中反应溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇或乙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述雷芬那辛的制备过程中,中间体ss-5、中间体ss-2与nabh(oac)3的摩尔比为1:(0.5~2):(0.5~2);和/或,所述合成过程反应温度在0℃以下。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述第一溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种;