一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法与流程

本发明涉及药物化学，尤其是涉及一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法。

背景技术：

1、阿托伐他汀钙是降血脂药物立普妥的有效成分。阿托伐他汀钙是胆固醇合成抑制剂，阿托伐他汀钙的作用是减低血液循环中胆固醇的量，特别是低密度脂蛋白胆固醇的量。阿托伐他汀主要用于冠心病的治疗，高脂血症的治疗和动脉粥样硬化性疾病的治疗。

2、6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯是阿托伐他汀钙的核心中间体，对阿托伐他汀钙的制备成本及工艺先进性有重要影响，对二羟基己酸双手性药效基团的合成起着决定性的作用。

3、现有技术中，6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的合成方法，包括如下两种：第一种是以4-氯-3-羟基-丁酸乙酯为原料，经化学或生物法用氰化钾或氢氰酸为原料取代氯，然后与α-锂代乙酸叔丁酯进行克莱森缩合得到。该方法普遍用于工业化生产，其缺点是4-氯-3-羟基-丁酸乙酯价格昂贵；氰化物属于剧毒化学品需要专门仓库且含氰基废水处理成本极高；反应温度较低，反应时间长，锂试剂对水分敏感增加危险性。第二种是以3-羟基-4-氯丁氰为原料，与金属锌试剂生成6-氯-5-羟基-3-氧代己酸酯，然后使用氰化物进行取代反应。该方法需要用到剧毒的氰化物。

4、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，一步法合成了6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯，缩短了工艺路线；避免了具有毒性的氰化物以及碱金属试剂的使用，可高产率、高纯度的得到6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯。

2、为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

3、本发明提供了一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，包括如下步骤：

4、氰基乙醛、双乙烯酮、醇和催化剂于有机溶剂中进行第一反应得到所述6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯。

5、进一步地，所述醇包括叔丁醇、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。

6、进一步地，所述催化剂包括第一催化剂或者第二催化剂；

7、所述第一催化剂包括路易斯酸；

8、所述第二催化剂主要由路易斯酸和席夫碱进行第二反应得到。

9、进一步地，所述路易斯酸包括三氟醋酸、三氟化硼、四氯化钛、四甲基醇钛、四乙基醇钛、四异丙基醇钛和四叔丁基醇钛中的至少一种；

10、和/或，所述席夫碱包括双水杨醛缩乙二胺、双(3,5-二-叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺和(((1s,2s)-1,2-二苯基乙烷-1,2-二基)双(氨基亚甲基)双(甲烷基亚甲基))二苯酚中的至少一种。

11、进一步地，所述第二反应的温度为-78～60℃。

12、优选地，所述第二反应的温度为-10～25℃。

13、进一步地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。

14、进一步地，所述氰基乙醛、所述双乙烯酮和所述醇的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.8～2)；

15、和/或，所述氰基乙醛和所述催化剂的摩尔比为1：(0.001～0.1)。

16、进一步地，所述第一反应的温度为-75～60℃。

17、优选地，所述第一反应的温度为-10～25℃。

18、优选地，所述第一反应的时间为2～30h。

19、进一步地，所述第一反应后，还包括：向反应体系中加入盐酸溶液进行淬灭，收集有机相后，依次进行洗涤、分液和浓缩，得到所述6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯。

20、进一步地，所述淬灭的温度为-7～60℃。

21、优选地，所述淬灭的温度为0～45℃。

22、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

23、1、本发明通过采用氰基乙醛、双乙烯酮和醇反应，一步法合成了6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯，缩短了工艺路线，减少了反应步骤，提高了产率和产品纯度，产率可达90％以上，产品纯度可达99％以上。

24、2、本发明的制备方法避免了具有毒性的氰化物的使用，从而避免了含氰基废水的产生；避免了碱金属试剂的使用，从而提高了产品的质量，制得的产品质量稳定。

技术特征：

1.一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述醇包括叔丁醇、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括第一催化剂或者第二催化剂；

4.根据权利要求3所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸包括三氟醋酸、三氟化硼、四氯化钛、四甲基醇钛、四乙基醇钛、四异丙基醇钛和四叔丁基醇钛中的至少一种；

5.根据权利要求3所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述第二反应的温度为-78～60℃；

6.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述氰基乙醛、所述双乙烯酮和所述醇的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.8～2)；

8.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述第一反应的温度为-75～60℃；

9.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述第一反应后，还包括：向反应体系中加入盐酸溶液进行淬灭，收集有机相后，依次进行洗涤、分液和浓缩，得到所述6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯。

10.根据权利要求9所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯的制备方法，其特征在于，所述淬灭的温度为-7～60℃；

技术总结
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种6‑氰基‑5‑羟基‑3‑氧代己酸酯的制备方法。本发明的一种6‑氰基‑5‑羟基‑3‑氧代己酸酯的制备方法，包括如下步骤：氰基乙醛、双乙烯酮、醇和催化剂于有机溶剂中进行第一反应得到所述6‑氰基‑5‑羟基‑3‑氧代己酸酯。本发明通过采用氰基乙醛、双乙烯酮和醇反应，一步法合成了6‑氰基‑5‑羟基‑3‑氧代己酸酯，缩短了工艺路线，步骤少，操作简单；避免了具有毒性的氰化物以及碱金属试剂的使用，可高产率、高纯度的得到6‑氰基‑5‑羟基‑3‑氧代己酸酯。

技术研发人员：杨叶伟
受保护的技术使用者：浙江财和生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/5