一种还原响应性聚合物纳米粒及其制备方法

本发明属于生物医药，特别涉及一种还原响应性聚合物纳米粒及其制备方法。

背景技术：

1、恶性肿瘤(癌症)是严重威胁人类生存的健康问题之一，根据全球癌症中心的统计估算，到2025年全球预计每年约新增2000万的癌症病例。另外根据2018年世界卫生组织下的国际癌症研究机构对全球185个国家或地区进行癌症的发病率和死亡率进行估算，癌症将成为21世纪全球死亡人数增加的主要原因之一。手术治疗、化学治疗、放射治疗、免疫治疗是目前针对癌症的几种主要治疗方式，其中化学治疗是治疗各类癌症的常见手段之一。化学治疗是用小分子化疗药物，如阿霉素(dox)、紫杉醇(ptx)、顺铂等，经过口服或静脉给药后，达到抑制或杀死肿瘤细胞的治疗方法。但是，由于小分子化疗药具有水溶性差、非特异性识别和耐药性等缺点，降低了化疗药物在癌症治疗中的使用效果，并且由于其具有非特异性识别的功能，所以它不仅能够被肿瘤细胞摄取，也能够被正常细胞摄取，对正常细胞造成损伤，甚至会引起器官毒性。

2、抗肿瘤纳米药物递送系统具有显著改善药物的溶解度，提高药物的稳定性，延长其血液循环从而提高药物疗效、通过主动靶向或实体瘤的高通透性和滞留效应，提高药物对肿瘤细胞的特异选择性，增加靶区药物浓度，降低其在非靶向部位的分布，减少不良反应、克服临床研究普遍存在的多药耐药难题、实现机制不同的多种药物共载，发挥协同增效的作用等优点。然而，随着研究的深入，发现现有纳米药物载体存在着很多不足之处，如：靶向性低、肿瘤渗透性差、药物释放位置无选择性、释放速度不受控制等，从而阻碍了纳米载体在抗肿瘤领域中的进一步发展和应用。肿瘤组织微环境具有和正常组织不同的特性，如弱酸性、含有高浓度的atp、gsh、ros、mmp等，因此需要根据特殊的肿瘤微环境设计智能响应性纳米药物载体，从而更好的有效靶向病灶以及保护人体健康组织。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供了一种还原响应性聚合物纳米粒的制备方法，

2、(1)将端羧基聚己内酯(pcl-cooh)溶于n,n-二甲基甲酰胺中，并向其中加入二硫二苯胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶，加热搅拌反应后，将所得反应体系转移至超纯水中透析后，再对反应体系进行冷冻干燥得到二硫二苯胺-聚己内酯共聚物；

3、(2)将甲氧基聚乙二醇乙酸和步骤(1)中得到的二硫二苯胺-聚己内酯共聚物一同溶于n,n-二甲基甲酰胺中，并向其中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，加热搅拌反应后，将所得反应体系转移至超纯水中透析3天后，再对反应体系进行离心处理，收集离心得到的上清液进行冷冻干燥，从而获得二硫二苯胺聚合物纳米粒。

4、制备反应式为：

5、

6、作为优选：步骤(1)中，端羧基聚己内酯、二硫二苯胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.2：10：2。

7、作为优选：步骤(1)中，加热搅拌反应为，加热至40℃搅拌反应24小时。

8、作为优选：步骤(2)中，甲氧基聚乙二醇乙酸、二硫二苯胺-聚己内酯共聚物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1：10：2。

9、作为优选：步骤(2)中，加热搅拌反应为，加热至40℃搅拌反应24小时。

10、作为优选：步骤(2)中，离心的转速为8000转/分钟，离心时间为10分钟。

11、本发明的有益效果在于：本发明提供的还原响应性聚合物纳米粒，不仅可以实现高效的肿瘤细胞摄取，还基于二硫键所处的特定分子结构环境，使其具有更明显的还原响应性，实现治疗药物的有针对性快速释放。

技术特征：

1.一种还原响应性聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：所述制备方法为，

2.如权利要求1所述的还原响应性聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述端羧基聚己内酯、所述二硫二苯胺、所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.2：10：2。

3.如权利要求1所述的还原响应性聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述加热搅拌反应为，加热至40℃搅拌反应24小时。

4.如权利要求1所述的还原响应性聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述甲氧基聚乙二醇乙酸、所述二硫二苯胺-聚己内酯共聚物、所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1：10：2。

5.如权利要求1所述的还原响应性聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述加热搅拌反应为，加热至40℃搅拌反应24小时。

6.如权利要求1所述的还原响应性聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述离心处理的离心转速为8000转/分钟，离心时间为10分钟。

7.一种如权利要求1至6任一项所述制备方法制备得到的还原响应性聚合物纳米粒。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种还原响应性聚合物纳米粒及其制备方法，将端羧基聚己内酯于N,N‑二甲基甲酰胺中，与二硫二苯胺在1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4‑二甲氨基吡啶的作用下加热搅拌反应，得到二硫二苯胺‑聚己内酯共聚物，再将得到的二硫二苯胺‑聚己内酯共聚物与甲氧基聚乙二醇乙酸于N,N‑二甲基甲酰胺中，在1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4‑二甲氨基吡啶的作用下加热搅拌反应，得到二硫二苯胺聚合物纳米粒。

技术研发人员：徐德锋,胡浩田,胡航,朱天宇,冯奕恒
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15