一种依托咪酯的合成方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种依托咪酯的合成方法。

背景技术：

1、依托咪酯，英文名称etomidate，中文学名是r-(+)-1-(1-苯乙基)-1-氢-咪唑-5-甲酸乙酯，英文学名(r)-ethyl 1-(1-phenylethyl)-1h-imidazole-5-carboxylate，分子式是c14h16n2o2，分子量244.12，其结构式如下所示，系一类咪唑类手性化合物，是一种非巴比妥类催眠性静脉全麻药，是麻醉诱导常用的药物之一。在静脉麻醉药中，依托咪酯是唯一不干扰心血管稳定性的药物，还可以降低颅内压和维持脑灌注，尤其适用于老年、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压及休克患者。依托咪酯于1965年合成，1972年引入临床，其临床应用已有接近50年的历史，2002年在国内上市已有20年的历史，其安全性和有效性已经得到广泛证明。

2、

3、上式表明，现有技术中采用手性r-1-苯乙胺盐酸盐(1)和1,3-二羟基丙酮二聚体(2)为起始原料，在硫氰酸钾等反应条件下得到巯基咪唑衍生物(3)，巯基咪唑衍生物(3)通过氧化剂亚硝酸钠氧化得到咪唑甲醇类化合物(4)，化合物4在40当量二氧化锰为氧化剂下氧化酯化得到麻醉药依托咪酯。该路线关键的一步，从化合物4氧化反应到药物依托咪酯，虽然从羟甲基氧化成羧基再得到甲酸酯类化合物，看似是经典的反应，但由于羟甲基是连接在咪唑基上，因此该氧化反应需要用到剧毒试剂氰化钠作为催化剂，并且应用了40当量的二氧化锰为氧化剂，该方法生产成本高，不适合放大化生产，在应用上存在明显的局限性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种依托咪酯的合成方法，条件温和，环保性好，且收率高，可适用工业化量产化产生。

2、一种依托咪酯的合成方法，包括如下步骤：

3、(1)提供(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇，

4、(2)(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇经过氧化得到(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醛，

5、(3)咪唑甲醛类化合物在醇类溶剂中，通过氧化剂过氧硫酸氢钾oxone复合盐氧化得到依托咪酯类化合物。

6、所述步骤(3)的反应条件为：将(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醛与过氧硫酸氢钾oxone复合盐混合，加入醇类溶剂，封管加热回流10-15小时，冷却，过滤掉白色固体，滤液浓缩，重结晶得到依托咪酯类化合物。

7、所述醇类溶剂为乙醇。

8、所述加热回流温度为100℃，所述重结晶溶剂为体积比石油醚和乙酸乙酯10:1。

9、所述步骤(2)的方法为将(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇溶解于卤代烷溶剂中，加入催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氧化剂碘苯二乙酸，常温下反应，用tcl监测至反应结束，旋干溶剂后，重结晶得到(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醛。

10、所述2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的用量为(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇的10mol％，所述碘苯二乙酸用量为(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇的1.2摩尔当量。

11、或者将催化剂三氟甲磺酸亚铜和配体联吡啶溶解于乙腈之中，加入助催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物之后，再加入(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇，鼓吹空气至反应结束,加入水后再用乙酸乙酯萃取，蒸干萃取剂，重结晶得到(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醛。

12、所述2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的用量为(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇的5mol％，所述卤代烷为二氯甲烷。

13、所述三氟甲磺酸亚铜和联吡啶的加入量分别为(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇的5mol％三氟甲磺酸亚铜和5mol％联吡啶。

14、所述(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醛重结晶的溶剂为体积比为10:1石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。

15、所述步骤(1)的方法为：在手性r-1-苯乙胺的乙腈或异丙醇溶液中加入浓盐酸盐溶液、二羟基丙酮和硫氰酸钾，在50-70℃反应2-4小时，冷却后用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得到化合物(r)-5-(羟甲基)-1-(1-苯乙基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-硫酮；然后以卤代烷溶剂，在酸性条件下，滴加双氧水，于40-50℃下反应，反应结束后用氢氧化钠溶液调节至ph＝10-12，用卤代烃溶剂萃取，蒸干溶剂即得(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇。

16、所述卤代烷为二氯甲烷，所述酸性条件为在反应体系中加入盐酸、磷酸、乙酸或丙酸。

17、所述双氧水为30％双氧水，其滴加量为(r)-5-(羟甲基)-1-(1-苯乙基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-硫酮的2.5倍摩尔当量。

18、现有技术中从羟甲基在氰化钾催化下用二氧化锰氧化酯化；由于羟甲基是咪唑上的取代基，同时氧化后又直接酯化，因此氧化条件苛刻，本发明将羟甲基先转化为醛基，然后在氧化剂硫酸氢钾oxone复合盐存在的条件下将醛基氧化成羧酸，并同时直接酯化成酯。本发明将现有技术中的一步氧化，转变为两步氧化，在氧化过程中，其条件温和，氧化剂便宜易得且转化率高，可适用量产化生产。

19、本发明中的(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇可采用现有技术中的方法，但优选本发明的合成方法。本发明以(r)苯乙胺、二羟基丙酮和硫氰酸钾为起始原料，反应后用双氧水氧化脱硫得到咪唑甲醇类化合物，原料来源简单易得，反应助剂低廉，产物收率高。

20、本发明优选的羟甲基氧化为醛基的方法有两种，该两种方法的氧化剂用量低，条件温和，同时收率高，即使本申请采用了两步氧化，也并不降低总反应的收率。

技术特征：

1.一种依托咪酯的合成方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，所述步骤(3)的反应条件为：将(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醛与过氧硫酸氢钾oxone复合盐混合，加入醇类溶剂，封管加热回流10-15小时，冷却，过滤掉白色固体，滤液浓缩，重结晶得到依托咪酯类化合物。

3.根据权利要求2所述的合成方法，所述醇类溶剂为乙醇，所述加热回流温度为100℃，所述步骤(3)中的重结晶的溶剂为体积比石油醚和乙酸乙酯10:1。

4.根据权利要求1所述的合成方法，所述步骤(2)的方法为将(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇溶解于卤代烷溶剂中，加入催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氧化剂碘苯二乙酸，常温下反应用tcl监测至反应结束，旋干溶剂后，重结晶得到(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醛；

5.根据权利要求4所述的合成方法，所述2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的用量为(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇的5～10mol％，所述步骤(2)中卤代烷为二氯甲烷，所述碘苯二乙酸用量为(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇的1.2摩尔当量。

6.根据权利要求4所述的合成方法，所述三氟甲磺酸亚铜和联吡啶的加入量为(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇的5mol％cuotf和5mol％联吡啶。

7.根据权利要求4所述的合成方法，所述步骤(2)中的重结晶的溶剂为体积比为10:1石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述的合成方法，所述步骤(1)的方法为：在手性r-1-苯乙胺的乙腈或异丙醇溶液中加入浓盐酸盐溶液、二羟基丙酮和硫氰酸钾，在回流反应2-4小时，冷却后用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得到化合物(r)-5-(羟甲基)-1-(1-苯乙基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-硫酮；然后以卤代烷溶剂，在酸性条件下，滴加双氧水，于40-50℃下反应，反应结束后用氢氧化钠溶液调节ph＝10-12，用卤代烃溶剂萃取，蒸干溶剂即得(r)-(1-(1-苯乙基)-1h-5咪唑基)甲醇。

9.根据权利要求8所述的合成方法，所述步骤(1)中卤代烷为二氯甲烷，所述酸性条件为在反应体系中加入盐酸、磷酸、乙酸或丙酸。

10.根据权利要求1所述的合成方法，所述双氧水为30％双氧水，其滴加量为(r)-5-(羟甲基)-1-(1-苯乙基)-1,3-二氢-2h-咪唑-2-硫酮的2.5倍摩尔当量。

技术总结
本发明涉及一种依托咪酯的合成方法，起始原料(R)‑(1‑(1‑苯乙基)‑1H‑5咪唑基)甲醇经过氧化得到(R)‑(1‑(1‑苯乙基)‑1H‑5咪唑基)甲醛；然后乙醇溶剂中，(R)‑(1‑(1‑苯乙基)‑1H‑5咪唑基)甲醛通过氧化剂过氧硫酸氢钾oxone复合盐氧化得到依托咪酯，通过重结晶，纯化成干净的依托咪酯晶体。本发明将现有技术中的一步氧化，转变为两步氧化，在氧化过程中，其条件温和，氧化剂用量少，且转化率高，可适用量产化生产。

技术研发人员：梁志钦,刘颖,方奕文,谢泽丰,林鋆
受保护的技术使用者：化学与精细化工广东省实验室
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15