一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法与流程

本发明涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，属于医药中间体。

背景技术：

1、阿巴卡韦是一种抗艾滋病药，是葛兰素威尔康公司1998年12月通过fda快速审批程序获得市场准入资格的核苷逆转录酶制剂，属于碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统，是治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”中不可或缺的药物组成成分。

2、2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶是阿巴卡韦的重要中间体。关于该中间体的制备方法文献中已有很多报道。其中最为常见方法是以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为原料，在dmf和三氯氧磷下vilsmeier反应，再分步水解得到产品，此方法的相关专利如cn105949133a所示，但是该方法要使用大量三氯氧磷，其后期含磷废水的环保处理成本较高。

3、申请人致力于研究该中间体的制备方法，已申请的发明专利有cn102127022a、cn103936681b、cn112062726b以及cn115536595b。申请人目前已有最新研究成果，以此来申请本发明专利。

技术实现思路

1、本发明的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，整体工艺路线精简，各步反应选择性、总体收率均较高，三废排放少利于环保。

2、本发明解决其技术问题的技术方案如下：

3、一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，包括以下步骤：

4、第一步、将2,5-二氨基嘧啶、缩合试剂以及n,n-二甲基甲酰胺加入溶剂中，进行vilsmeier反应，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液；所述2,5-二氨基嘧啶与n,n-二甲基甲酰胺的当量比为1：2~2.3；所述2,5-二氨基嘧啶与缩合试剂的当量比为1：0.7~2.5；

5、第二步、向第一步所得溶液中加入催化剂、缚酸剂以及氯化试剂，进行自由基反应，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与催化剂的当量比为1：0.01~0.1；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与缚酸剂的当量比为1：2.3~3；所述2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶与氯化试剂的当量比为1：2.2~5；

6、第三步、向第二步所得溶液中滴加ph调节剂，进行水解反应，获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。

7、该方法以2,5-二氨基嘧啶为原料，先与n,n-二甲基甲酰胺（dmf）缩合生成2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶，再嘧啶环上氯生成2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶，最后水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。整体工艺路线精简，各步反应选择性高，总体收率高达到80%以上，三废排放相对少，环保效益高。

8、本发明进一步完善的技术方案如下：

9、优选地，第一步的具体过程为：

10、向反应瓶中加入溶剂后，加入2,5-二氨基嘧啶；然后，加入缩合试剂并在搅拌下滴加n,n-二甲基甲酰胺，或者，加入n,n-二甲基甲酰胺并在搅拌下滴加缩合试剂；滴加过程中控制温度在第一预设温度范围内，滴加完毕后逐渐升温至第二预设温度范围内，并保温反应；取样分析反应完全后，冷却至环境温度，加入水或者食盐水进行洗涤，分液取有机相，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液。

11、更优选地，所述第一预设温度范围为0℃~60℃，所述第二预设温度范围为50℃~90℃；保温反应的温度大于滴加过程中的控制温度。

12、优选地，第一步中，所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或邻二氯苯；所述缩合试剂为草酰氯、三光气、氯化亚砜、或双光气。

13、采用以上优选方案，可进一步优化第一步的具体细节技术特征。

14、优选地，第二步的具体过程为：

15、向反应瓶中加入第一步所得含有2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶的溶液，加入催化剂以及缚酸剂，溶解混匀后升温至第三预设温度范围内，加入氯化试剂，进行自由基反应；取样分析反应完全后，浓缩回收部分溶剂，获得含有2,5-二甲胺亚甲氨基4,6-二氯嘧啶的溶液。

16、更优选地，所述第三预设温度范围为30℃~80℃。

17、优选地，第二步中，所述催化剂为偶氮二异丁腈；所述缚酸剂为三乙胺或三甲胺；所述氯化试剂为氯气、或盐酸与双氧水的混合液。

18、采用以上优选方案，可进一步优化第二步的具体细节技术特征。

19、优选地，第三步中，所述水解反应为分步水解反应，由第一次水解反应和第二次水解反应构成；所述第一次水解反应为：向第二步所得溶液中滴加ph调节剂，将ph调节并保持在第一预设ph范围内，将温度调至第一预设水解温度范围内，进行第一次水解反应；所述第二次水解反应为：向第一次水解反应所得反应液中，加入ph调节剂，将ph调节并保持在第二预设ph范围内，将温度调至第二预设水解温度范围内，进行第二次水解反应。

20、更优选地，在第一次水解反应中，所述第一预设ph范围为0.5~1.5，所述第一预设水解温度范围20℃~45℃，反应时间为4±1小时；在第二次水解反应中，所述第二预设ph范围为3.0~5.0，所述第二预设水解温度范围为50℃~80℃，取样分析反应完全后结束第二次水解反应；第一次水解反应的ph调节剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水，第二次水解反应的ph调节剂为碳酸氢钠溶液、乙酸溶液或干冰。

21、优选地，第三步中，水解反应后将反应液降温，抽滤，滤饼洗涤至中性，烘干后获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。

22、采用以上优选方案，可进一步优化第三步的具体细节技术特征。

23、本发明以2,5-二氨基嘧啶为原料，先与dmf缩合生成2,5-二甲胺亚甲氨基嘧啶，再嘧啶环上氯生成2,5-二甲胺亚甲氨基-4,6-二氯嘧啶，最后水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。本发明整体工艺路线精简，各步反应选择性高，总体收率高达到80%以上，三废排放相对少，环保效益高；成本较低，经济合理，适合工业化生产。

技术特征：

1.一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第一步的具体过程为：

3.根据权利要求2所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，所述第一预设温度范围为0℃~60℃，所述第二预设温度范围为50℃~90℃；保温反应的温度大于滴加过程中的控制温度。

4.根据权利要求1至3任一项所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第一步中，所述溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或邻二氯苯；所述缩合试剂为草酰氯、三光气、氯化亚砜、或双光气。

5.根据权利要求2所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第二步的具体过程为：

6.根据权利要求5所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，所述第三预设温度范围为30℃~80℃。

7.根据权利要求1或5或6所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第二步中，所述催化剂为偶氮二异丁腈；所述缚酸剂为三乙胺或三甲胺；所述氯化试剂为氯气、或盐酸与双氧水的混合液。

8.根据权利要求5所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第三步中，所述水解反应为分步水解反应，由第一次水解反应和第二次水解反应构成；所述第一次水解反应为：向第二步所得溶液中滴加ph调节剂，将ph调节并保持在第一预设ph范围内，将温度调至第一预设水解温度范围内，进行第一次水解反应；所述第二次水解反应为：向第一次水解反应所得反应液中，加入ph调节剂，将ph调节并保持在第二预设ph范围内，将温度调至第二预设水解温度范围内，进行第二次水解反应。

9.根据权利要求8所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，在第一次水解反应中，所述第一预设ph范围为0.5~1.5，所述第一预设水解温度范围20℃~45℃，反应时间为4±1小时；在第二次水解反应中，所述第二预设ph范围为3.0~5.0，所述第二预设水解温度范围为50℃~80℃，取样分析反应完全后结束第二次水解反应；第一次水解反应的ph调节剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水，第二次水解反应的ph调节剂为碳酸氢钠溶液、乙酸溶液或干冰。

10.根据权利要求1或8或9所述的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第三步中，水解反应后将反应液降温，抽滤，滤饼洗涤至中性，烘干后获得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。

技术总结
本发明涉及一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶的合成方法，以2,5‑二氨基嘧啶为原料，先与DMF缩合生成2,5‑二甲胺亚甲氨基嘧啶，再嘧啶环上氯生成2,5‑二甲胺亚甲氨基‑4,6‑二氯嘧啶，最后水解得到2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶。本发明整体工艺路线精简，各步反应选择性高，总体收率高达到80%以上，三废排放少利于环保。

技术研发人员：沈冰良,雍成松,程晓文,黄忠林,徐剑锋
受保护的技术使用者：苏州开元民生科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16