一种麦考酚钠的制备方法与流程

本发明属于医药生产领域，具体涉及一种麦考酚钠的制备方法。

背景技术：

1、由于麦考酚酸(mpa)对胃肠道的强烈刺激等副作用无法直接成药,通常采用麦考酚钠制作口服肠溶片，在进入人体后，能快速水解成活性代谢产物麦考酚酸发挥抑制免疫的作用，还能够降低胃肠道不适等副作用。目前，麦考酚钠主要通过发酵法生产麦考酚酸，然后使麦考酚酸与碱性钠盐(例如氢氧化钠、甲醇钠等)反应制得。例如专利文献cn106350550b、cn112645912b、cn114478452a。用于制作成药的麦考酚钠对质量要求是非常高的，高压液相色谱纯度需要达到99％以上，其它单个杂质都要小于0.1％。由于这些杂质性质和麦考酚钠非常接近，上述方法制得的麦考酚钠中杂质含量很难降到符合要求的限度，现阶段有采用对母液进行多次结晶的方法来降低杂质含量，但是由于每次结晶杂质降低幅度很小，母液结晶的收率非常低。因此，如何兼顾提升麦考酚钠的纯度和收率，是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明提供一种麦考酚钠的制备方法，通过控制酯化反应、水解反应的反应程度以及各步骤合理搭配，有利于提升麦考酚钠的纯度和收率。

2、本发明提供的麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：将麦考酚酸晶体、第一甲醇混合，经第一过滤处理后，得到第一滤液；

3、将所述第一滤液、固体酸催化剂混合，在50～55℃反应至麦考酚酸的色谱纯度低于1％，经第二过滤处理后，得到第二滤液；

4、对所述第二滤液进行脱色处理、第三过滤处理后，得到第三滤液；

5、对所述第三滤液进行第一结晶处理，得到第一结晶体；

6、将所述第一结晶体、第二甲醇混合，然后再加入氢氧化钠、水，在60～64℃反应至麦考酚酸甲酯的色谱纯度低于0.5％，经第二结晶处理、减压干燥后，得到麦考酚钠富集体。

7、如上所述的制备方法，其中，所述第一结晶处理的温度为10～15℃，时间5～7h；和/或，

8、所述第二结晶处理的温度为3～6℃，时间5～7h。

9、如上所述的制备方法，其中，所述第一滤液中麦考酚酸的质量体积含量为3～5g/l。

10、如上所述的制备方法，其中，固体酸催化剂包括苯乙烯类阳离子交换树脂；

11、所述固体酸催化剂中水的质量含量≤0.5％(g/g)。

12、如上所述的制备方法，其中，所述固体酸催化剂为所述第一滤液中麦考酚酸质量的40～60％。

13、如上所述的制备方法，其中，将所述第二滤液与活性炭混合进行所述脱色处理；

14、所述活性炭与所述第二滤液的质量体积百分含量为0.2～0.4g/ml。

15、如上所述的制备方法，其中，将所述第一结晶体、第二甲醇混合，得到第二混合液；所述第二混合液中麦考酚酸甲酯的质量体积含量为6～7g/l。

16、如上所述的制备方法，其中，所述氢氧化钠的摩尔量是所述第二混合液中麦考酚酸甲酯的1.5～1.6倍。

17、如上所述的制备方法，其中，将所述第一结晶体、第二甲醇混合，然后再加入氢氧化钠、水，得到第三混合液；在所述第三混合液中，所述水的体积占所述甲醇体积的5～6％。

18、如上所述的制备方法，其中，利用孔径≤0.45μm的滤膜进行所述第一过滤处理。

19、本发明提供的麦考酚钠的制备方法，通过使麦考酚酸和甲醇发生酯化反应生成麦考酚酸甲酯，麦考酚酸甲酯在碱性情况下水解，并控制酯化反应程度、水解反应程度，使反应原料最大限度地转化为麦考酚钠，有利于提高麦考酚钠的收率；上述制备过程均是在甲醇中进行，反应体系引入的杂质少，有利于提升麦考酚钠的纯度。此外，本发明提供的制备方法避免了多次结晶，提高了母液的使用率。

技术特征：

1.一种麦考酚钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将麦考酚酸晶体、第一甲醇混合，经第一过滤处理后，得到第一滤液；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一结晶处理的时间为5～7h；和/或，

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述第一滤液中麦考酚酸的质量体积含量为3～5g/l。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，固体酸催化剂包括苯乙烯类阳离子交换树脂；

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述固体酸催化剂为所述第一滤液中麦考酚酸质量的40～60％。

6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述第二滤液与活性炭混合进行所述脱色处理；

7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述第一结晶体、第二甲醇混合，得到第二混合液；所述第二混合液中麦考酚酸甲酯的质量体积含量为6～7g/l。

8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠的摩尔量是所述第二混合液中麦考酚酸甲酯的1.5～1.6倍。

9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述第一结晶体、第二甲醇混合，然后再加入氢氧化钠、水，得到第三混合液；在所述第三混合液中，水的体积占所述第二甲醇体积的4.5～6％。

10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，利用孔径≤0.45μm的滤膜进行所述第一过滤处理。

技术总结
本发明提供一种麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：将麦考酚酸晶体、第一甲醇混合，经第一过滤处理后，得到第一滤液；将所述第一滤液、固体酸催化剂混合，在50～55℃反应至麦考酚酸含量低于1％，经第二过滤处理后，得到第二滤液；对所述第二滤液进行脱色处理、第三过滤处理后，得到第三滤液；对所述第三滤液进行第一结晶处理，得到第一结晶体；将所述第一结晶体、第二甲醇混合，然后再加入氢氧化钠、水，在60～64℃反应至麦考酚酸甲酯含量低于0.5％，经第二结晶处理、减压干燥后，得到麦考酚钠富集体。通过控制酯化反应、水解反应的反应程度以及各步骤合理搭配，有利于提升麦考酚钠的纯度和收率。

技术研发人员：何勇崴,叶琤,李洋益,张葵,肖庆
受保护的技术使用者：北大医药重庆大新药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25