一种高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，属于药物化学合成和分析。

背景技术：

1、17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇(式ii)是醋酸阿比特龙生产过程中常用的关键中间体，其主要制备方法为脱氢表雄酮-17-腙(式i)在四甲基胍的存在下经碘代反应得到，反应路线如下式所示。水的存在对该转化过程有着较大影响，体系中过高的水分会造成碘的用量增加，17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇收率降低、纯度低等问题。

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3、目前，醋酸阿比特龙关键中间体17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的制备中，所用原料碘为工业级，其中含有一定的水分，由于碘的水分检测没有合适的方法，导致体系的水分无法确定，难以对体系中的水分进行精准控制，导致17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇杂质偏大，生产不稳定，虽然使用高纯度的碘可以减小水分的影响，但是碘在醋酸阿比特龙产品成本中占比非常高，使用高纯度碘会使产品成本大幅增加，因此，目前使用的原料碘仍为工业级。

4、目前，关于碘的水分检测，文献中未见有专门的检测方法。由于碘的易升华特性，导致干燥法、蒸馏法、微波法、红外法等不适用；卡尔-费休法是一种常见且简便的水分检测方法，但是由于其试剂中本身含有碘，且终点的判断依赖碘，碘的存在直接影响检测结果，故也不适用于碘的水分测定。某些碘的生产厂家提供碘的水分检测，其方法为样品总量减去碘含量、硫酸盐等已知物质，并认为所余质量即为水分，显然，由于碘含量、硫酸盐等本身的测定存在偏差，且所余质量并不一定全部为水分，故该方法并不准确。

5、因此，开发一种简便可行的碘的水分检测方法，从而控制优化醋酸阿比特龙中间体的生产方法，具有重要的意义。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法。本发明的制备方法，首先采用本发明的碘的水分检测方法检测原料碘中的水分含量，根据上述水含量在制备醋酸阿比特龙中间体的过程中添加特定的除水剂乙酸酐，通过乙酸酐降低体系中的水分，从而得到高收率、高纯度的醋酸阿比特龙中间体17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，包括步骤如下：

4、(1)检测原料碘的水含量：将锌粉与碘在溶剂a中进行反应，之后过滤除掉固体，使用卡尔费休法测定滤液中的水含量n1；同时进行不加碘的空白对照实验，使用卡尔费休法测定空白对照实验中滤液中的水含量n2，计算得到原料碘的水含量；

5、(2)向容器中加入溶剂b、碘、乙酸酐，搅拌反应后加入四甲基胍，再加入脱氢表雄酮-17-腙i，进行碘代反应，得到醋酸阿比特龙中间体17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇ii；

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7、根据本发明优选的，步骤(1)中所述锌粉与碘的摩尔比为1-20:1，进一步优选为4～8:1。

8、根据本发明优选的，步骤(1)中所述反应的温度为40-50℃，所述反应的时间为10-30min，所述反应在超声条件下进行。

9、根据本发明，步骤(1)中锌粉与碘的反应式如下式(1)所示：

10、i2 + zn＝zni2    (1)

11、根据本发明优选的，步骤(1)中所述溶剂a为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环中的一种或两种以上的组合，进一步优选为甲醇；所述溶剂a与碘的质量比为20-40:1；本发明采用了较大的溶剂用量，保证检测的准确性。

12、根据本发明，使用卡尔费休法测定水分含量的方法为现有方法。

13、根据本发明优选的，步骤(1)中按照下述公式(2)计算原料碘的水含量：

14、碘的水含量＝(m1*n1-m2*n2)/m碘*100％  (2)

15、式(2)中，m1为碘与锌反应后所得滤液的质量，g；n1为碘与锌反应后所得滤液中水的含量，％；m2为未加碘的空白对照实验中所得滤液的质量，g；n2为未加碘的空白对照实验中所得滤液中水的含量，％。

16、根据本发明，所述滤液的质量包括过滤所得滤液i的质量和滤渣中残留滤液ii的质量；所述滤渣中残留滤液ii的质量按照下述方法得到：将带滤渣的滤纸进行称重，然后干燥至恒重后称重，减量法得到固体中残留滤液ii的质量。

17、根据本发明优选的，步骤(2)中所述溶剂b为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的组合，进一步优选为二氯甲烷和/或四氢呋喃，所述溶剂b为无水溶剂；所述溶剂b的体积与脱氢表雄酮-17-腙i的质量之比为5-20ml:1g。

18、根据本发明优选的，步骤(2)中所述碘与脱氢表雄酮-17-腙i的摩尔比为1.8-3:1，进一步优选为2-2.2:1；所述碘的摩尔数以投入碘的质量计算，投入碘的质量包含水的质量。

19、根据本发明优选的，步骤(2)中所述四甲基胍与脱氢表雄酮-17-腙i的摩尔比为1-10:1，进一步优选为2-4:1。

20、根据本发明优选的，步骤(2)中所述乙酸酐与碘中水的摩尔比为0.5-1.5:1，进一步优选为0.8-1.2:1。

21、根据本发明，步骤(2)中所述乙酸酐与碘中水的反应式如下所示：

22、(ch3co)2o+h2o＝2ch3cooh

23、根据本发明优选的，步骤(2)中所述搅拌反应的时间为20-40min。

24、根据本发明优选的，步骤(2)中所述碘代反应的温度为30-35℃；所述碘代反应的时间为20-40min。

25、根据本发明优选的，步骤(2)中，反应完成后，还包括后处理步骤，具体如下：向所得反应液中加入亚硫酸氢钠淬灭反应，之后加入水析晶，过滤，干燥，得到醋酸阿比特龙中间体17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇ii；所述亚硫酸氢钠与脱氢表雄酮-17-腙i的摩尔比为0.2-10:1；所述水的加入体积与脱氢表雄酮-17-腙i的摩尔数为2-10ml:1mmol；所述析晶温度为0-30℃；所述析晶时间为0.5-1.5h；所述干燥为在50-70℃下真空干燥至恒重。

26、本发明的技术特点及有益效果如下：

27、1、本发明首先创造性的提出了一种简便可行的碘中水分的检测方法，本发明的方法可以准确的检测出碘中的水分，从而根据碘中水分的多少进行醋酸阿比特龙的生产过程优化方法，使产品质量、收率得到明显提升。

28、2、本发明的方法，根据检测到的碘中水分的含量，加入特定的除水剂乙酸酐，降低体系中的水分，避免了水分对碘代反应的影响，可以在较低的碘用量下，高收率、高质量的得到醋酸阿比特龙中间体17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，所得产物纯度高，杂质少，生产过程稳定，所得中间产物不再需要精制操作可以直接用于下一步反应中。

技术特征：

1.一种高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，包括步骤如下：

2.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述锌粉与碘的摩尔比为1-20:1，优选为4～8:1。

3.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应的温度为40-50℃，所述反应的时间为10-30min，所述反应在超声条件下进行。

4.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂a为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环中的一种或两种以上的组合，优选为甲醇；所述溶剂a与碘的质量比为20-40:1。

5.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中按照下述公式(2)计算原料碘的水含量：

6.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂b为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种以上的组合，优选为二氯甲烷和/或四氢呋喃，所述溶剂b为无水溶剂；所述溶剂b的体积与脱氢表雄酮-17-腙i的质量之比为5-20ml:1g。

7.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碘与脱氢表雄酮-17-腙i的摩尔比为1.8-3:1，优选为2-2.2:1；所述四甲基胍与脱氢表雄酮-17-腙i的摩尔比为1-10:1，优选为2-4:1。

8.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述乙酸酐与碘中水的摩尔比为0.5-1.5:1，优选为0.8-1.2:1。

9.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述搅拌反应的时间为20-40min；

10.根据权利要求1所述高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应完成后，还包括后处理步骤，具体如下：向所得反应液中加入亚硫酸氢钠淬灭反应，之后加入水析晶，过滤，干燥，得到醋酸阿比特龙中间体17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇ii；所述亚硫酸氢钠与脱氢表雄酮-17-腙i的摩尔比为0.2-10:1；所述水的加入体积与脱氢表雄酮-17-腙i的摩尔数为2-10ml:1mmol；所述析晶温度为0-30℃；所述析晶时间为0.5-1.5h；所述干燥为在50-70℃下真空干燥至恒重。

技术总结
本发明提供了一种高纯度高收率醋酸阿比特龙中间体的制备方法。本发明的制备方法，包括步骤：(1)检测原料碘的水含量：将锌粉与碘在溶剂A中进行反应，之后过滤除掉固体，使用卡尔费休法测定滤液中的水含量N1；同时进行不加碘的空白对照实验，使用卡尔费休法测定空白对照实验中滤液中的水含量N2，计算得到原料碘的水含量；(2)向容器中加入溶剂B、碘、乙酸酐，搅拌反应后加入四甲基胍，加入脱氢表雄酮‑17‑腙I，进行碘代反应，得到醋酸阿比特龙中间体17‑碘‑雄甾‑5,16‑二烯‑3β‑醇II；本发明的方法所得醋酸阿比特龙中间体收率高、纯度高。

技术研发人员：冯宪东,赵立凡,王本乾,徐宝旺,汤沸
受保护的技术使用者：山东安弘制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1