一种阿哌沙班中间体合成新工艺的制作方法

本发明涉及医药中间体的合成相关，具体为一种阿哌沙班中间体合成新工艺。

背景技术：

1、阿哌沙班(apixaban，ⅰ)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接xa因子抑制剂，于2011年3月获得欧盟批准，于2012年12月28日获得美国fda批准上市，商品名为eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(vte)和房颤。

2、bristol-myers squibb公司于2003年公开的世界专利w02003049681以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化一环合、酰胺α位二氯化、缩合消除、环合消除、ullmann偶联得目标化合物阿哌沙班；合成路线如下：

3、路线一

4、

5、华东理工大学于2 0 1 1年公开的中国专利cn101967145中采用对硝基苯胺为起始原料，依次经酰胺化环合、二氯化、消除、环合消除、催化加氢还原、酰胺化环合，得目标化合物阿哌沙班中间体；合成路线如下所示：

6、路线二

7、

8、此路线合成收率高，总收率为35％，原料易得，成本低。上述路线均需合成内酰胺化合物才能进一步反应，上述路线中路线一起始原料(对碘苯胺和5-溴戊酰氯)价格较高，增加了生产成本；ullmann偶联反应需高温高压反应，条件苛刻；此路线总收率仅为1.3％，路线二中需要氢化钠作为酰胺化环合步骤的缩合剂，生产成本较高且操作危险性大；5-卤代戊酰氯为基因毒性杂质，影响产品的收率和纯度。

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明旨在提供一种阿哌沙班中间体合成新工艺，以2-羟基-2-环戊烯-1-酮(化合物ⅰ)作为起始原料，使用氯化剂对其羟基进行氯化取代得到氯化产物(化合物ⅱ)，进一步通过schmidt反应在五元环中引入氮原子，形成内酰胺化合物，得到目标产物阿哌沙班中间体化合物3-氯-5,6-二氢-2(1h)-吡啶酮(化合物ⅲ)，本发明反应路线如下所示：

2、

3、发明通过以下技术方案：。

4、一种阿哌沙班中间体合成新工艺，包括以下步骤：

5、第一步，将化合物ⅰ溶于有机溶剂，加入氯化剂，室温下反应，通过hplc检测以确保反应进度，当达到所需的程度时，结束反应，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅱ；

6、第二步，将第一步反应所得的化合物ⅱ溶于有机溶剂，加入氮源，加入催化剂，加热反应20～24h，通过hplc检测以确保反应进度，当达到所需的程度时，结束反应，反应结束后，分离产物，得到目标产物化合物ⅲ；

7、第三步，将第二步反应得到的化合物ⅲ溶于有机溶剂二氯甲烷中，加入吗啉，加入碳酸钾，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，分离产物得到化合物ⅳ；

8、第四步，将第三步反应所得的化合物溶于有机溶剂氯仿中，加入对硝基氯苯，加入催化剂氢氧化钠，60～65℃下反应6～8h，反应结束后分离产物，得到化合物。

9、进一步的，所述第一步反应溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿中的一种，优选为二甲基亚砜。

10、进一步的，所述第二步反应溶剂为二甲基亚砜(dmso)。

11、进一步的，所述第一步反应所用的氯化剂为磺酰氯，所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯中的一种。

12、进一步的，所述第二步反应所用氮源为叠氮化氢的水溶液。

13、进一步的，第一步所用氯化剂用量为反应物化合物ⅰ摩尔量的1.0～2.0倍，优选为1.5倍。

14、进一步的，所述第二步反应所用催化剂为稀硫酸。

15、进一步的，所述第二步反应化合物ⅰ用量与氮源的摩尔比为1:1。

16、进一步的，所述第二步反应所述叠氮化氢的水溶液浓度为10～15wt％，优选为40wt％。

17、进一步的，所述第二步反应所用催化剂稀硫酸的摩尔浓度为0.5～1.0mol/l，优选为1mol/l。

18、本发明的有益效果是：1.本发明提供了一种阿哌沙班中间体的新合成工艺，为阿哌沙班的合成研究提供了新的方向；2.本发明原料易得，生产成本低，工艺步骤少，操作相对简单，适合工业化扩大规模生产；3.本发明的反应路线收率高，反应选择性好，副产物较少且易于分离，产生的污染性产物量少，原子经济性好，有效节约生产成本。

技术特征：

1.一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜、氯仿中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：第二步反应溶剂为二甲基亚砜(dmso)。

4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应所用的氯化剂为磺酰氯，所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：所述第二步反应所用氮源为叠氮化氢的水溶液。

6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：所述第一步所用氯化剂用量为反应物化合物ⅰ摩尔量的1.0～2.0倍。

7.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为稀硫酸。

8.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：所述第二步反应化合物ⅰ用量与氮源的摩尔比为1:1。

9.根据权利要求5所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：第二步反应所述叠氮化氢的水溶液浓度为10～15wt％。

10.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体合成新工艺，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂稀硫酸的摩尔浓度为0.5～1.0mol/l。

技术总结
本发明公开了一种阿哌沙班中间体合成新工艺，包括以下步骤：将化合物Ⅰ溶于有机溶剂，加入氯化剂，室温下反应，得到化合物Ⅱ；再将反应所得的化合物Ⅱ溶于有机溶剂，加入氮源，加入催化剂，调节溶液pH,加热反应20～24h，通过取样，进行检测，监测反应的进行，反应结束后，分离产物，得到目标产物化合物Ⅲ。本发明的有益效果是：本发明提供了一种阿哌沙班中间体的新合成工艺，为阿哌沙班的合成研究提供了新的方向；本发明原料易得，生产成本低，工艺步骤少，操作相对简单，适合工业化扩大规模生产；本发明的反应路线收率高，反应选择性好，副产物较少且易于分离，产生的污染性产物量少，原子经济性好，有效节约生产成本。

技术研发人员：尹强,石利平,钱若灿,张光明
受保护的技术使用者：江苏阿尔法药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1