一种MELK抑制剂关键中间体的连续流合成方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种melk抑制剂关键中间体的连续流合成方法。

背景技术：

1、ots167是一种melk抑制剂，目前是处于ii期临床的抗癌药。其结构式如下：

2、

3、ots167的合成过程中涉及一种关键中间体，其结构式(其中，r2为乙基或甲基)如下：

4、

5、目前，对于上述关键中间体的制备方法，尚缺乏相关文献报导。这限制了其在ots167制备中的应用。因而，开发上述关键中间体的制备工艺是本领域的重要课题。

6、对于该关键中间体的相似化合物，目前现有技术中已有一些合成路线的相关研究。例如，中国发明专利申请“cn114773335a6-卤代-4-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸及其酯的制备方法”提供了一种相似化合物的合成路线。然而，该合成路线的反应步骤较多，对制备工艺的成本和收率不利，这限制了其在工业生产中的应用。

7、此外，连续流反应，相对于传统釜式反应，具有反应器体积小，比表面积大，密封性良好，热交换效率大，易于精确控制反应温度及物料比例，安全环保等优势特点。如果能实现上述关键中间体的连续流反应合成，则能够有效提高工艺安全性，降低原料在操作过程中的泄漏、腐蚀和对环境的污染，将会非常有意义。然而，釜式反应与连续流反应的反应热力学、动力学等存在较大的差异，针对特定的合成反应路线，如何合理地设置反应条件，实现高收率的连续流反应仍然是亟需解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的问题，本发明提供一种melk抑制剂关键中间体的连续流合成方法。

2、一种melk抑制剂关键中间体的连续流合成方法，包括如下步骤：

3、步骤1，将原料a配置成溶液a，将溶液a和原料b泵入高效混合模块，混合后在反应模块中反应，得到包括中间体a的反应液a；

4、步骤2，将反应液a通过快速升温模块升温后，在高温反应模块中继续反应，通过气液分离塔分离，即得产物；

5、

6、其中，r1选自氟、氯、溴；r2选自乙基、甲基。

7、优选的，所述溶液a的溶剂选自二苯醚、二甲基二苯醚或dowtherm a中的至少一种。

8、优选的，所述溶液a的溶剂选自二苯醚。

9、优选的，步骤1中，溶液a的流速为500-1500ml/min；

10、原料b的流速为28-85ml/min。

11、优选的，步骤1中，原料a配制成溶液a后泵入所述高效混合模块，溶液a的流速为866.4ml/min；

12、原料b的流速为48.9ml/min。

13、优选的，步骤1中，所述溶液a和原料b分别预热至103-107℃后泵入高效混合模块，所述反应模块的循环温度为103-107℃，所述反应模块中的停留时间为7.2-8.8min。

14、优选的，步骤1中，所述反应模块的循环温度为105℃，所述反应模块中的停留时间为8min。

15、优选的，步骤2中，所述快速升温模块的循环温度为218-222℃，所述快速升温模块中的停留时间为110-130s；所述高温反应模块的循环温度为253-257℃，所述高温反应模块中的停留时间为4.5-5.5min。

16、优选的，步骤2中，所述快速升温模块的循环温度为220℃，所述快速升温模块中的停留时间为2min；所述高温反应模块的循环温度为255℃，所述高温反应模块中的停留时间为5min。

17、优选的，步骤2中，气液分离塔的循环温度为248-252℃，所述气液分离塔中的停留时间为55-65s；

18、所述气液分离塔后端设置有快速降温模块，所述快速降温模块的循环温度为29-31℃，所述快速降温模块中的停留时间为3.5-4.5min。

19、本发明提供的制备方法有如下优点：

20、1、本发明的合成路线短，简洁高效，各种原料成本低而且易得。

21、2、在优选方案中，通过优化第一步的溶剂，采用连续流两步叠缩反应，第一步产物无需分离，直接叠缩至第二步高温反应，减少第一步繁琐后处理。

22、3、本发明第二步高温采用安全高效的连续流方式实现，避免了高温反应的高风险，实现安全工艺。此外，对于第二步高温反应，如果在釜式反应中温度过高或反应时间延长则副产物二聚体非常多甚至焦化，而温度低于220℃反应无法进行，本发明的优选方案通过对反应温度进行优化，并采用连续流快速升温降温模块精确控制温度和时间，比起釜式反应减少45％以上的二聚体的生成量，显著提高收率。

23、4、本发明通过对后处理的研究，反应结束直接降温析晶，过滤，溶媒处理后可回收套用，减少成本，顺利实现低成本的工业化放大。

24、综上，本发明基于绿色合成工艺思想，采用简洁高效路线及两步全连续流技术，溶媒处理回收套用，提供了一种melk抑制剂关键中间体绿色、安全、环保的可工业化连续制备方法，具有很好的应用前景。

25、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

26、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

技术特征：

1.一种melk抑制剂关键中间体的连续流合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.按照权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于：所述溶液a的溶剂选自二苯醚、二甲基二苯醚或dowtherm a中的至少一种。

3.按照权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于：所述溶液a的溶剂选自二苯醚。

4.按照权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于：步骤1中，溶液a的流速为500-1500ml/min；

5.按照权利要求4所述的连续流合成方法，其特征在于：步骤1中，原料a配制成溶液a后泵入所述高效混合模块，溶液a的流速为866.4ml/min；

6.按照权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于：步骤1中，所述溶液a和原料b分别预热至103-107℃后泵入高效混合模块，所述反应模块的循环温度为103-107℃，所述反应模块中的停留时间为7.2-8.8min。

7.按照权利要求6所述的连续流合成方法，其特征在于：步骤1中，所述反应模块的循环温度为105℃，所述反应模块中的停留时间为8min。

8.按照权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于：步骤2中，所述快速升温模块的循环温度为218-222℃，所述快速升温模块中的停留时间为110-130s；所述高温反应模块的循环温度为253-257℃，所述高温反应模块中的停留时间为4.5-5.5min。

9.按照权利要求8所述的连续流合成方法，其特征在于：步骤2中，所述快速升温模块的循环温度为220℃，所述快速升温模块中的停留时间为2min；所述高温反应模块的循环温度为255℃，所述高温反应模块中的停留时间为5min。

10.按照权利要求1所述的连续流合成方法，其特征在于：步骤2中，气液分离塔的循环温度为248-252℃，所述气液分离塔中的停留时间为55-65s；

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种MELK抑制剂关键中间体的连续流合成方法。本发明的连续流合成方法包括如下步骤：步骤1，将原料A配置成溶液A，将溶液A和原料B泵入高效混合模块，混合后在反应模块中反应，得到包括中间体A的反应液A；步骤2，将反应液A通过快速升温模块升温后，在高温反应模块中继续反应，通过气液分离塔分离，即得产物。本发明的方法具有路线短、低成本、工艺简单、安全和绿色环保的优点，具有很好的应用前景。

技术研发人员：王银,陈建桦,张华东,郑国强,程冬,刘志伟,郭鹏
受保护的技术使用者：爱斯特（成都）生物制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1