一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法与流程

本发明涉及一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，属于药物合成。

背景技术：

1、2-氨基-6-氯嘌呤是合成泛昔洛韦的关键中间体，泛昔洛韦是第二代开环核苷类抗癌抗病毒类药物，能够抑制和灭活病毒dna多聚酶，阻断病毒dna的合成。在临床中主要用于疱疹病毒的感染，比如用于水痘带装疱疹，以及ⅰ型、ⅱ型单纯疱疹的感染。包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。泛昔洛韦已在很多国家和地区上市，2-氨基-6-氯嘌呤作为泛昔洛韦的关键中间体，从而广泛的应用前景国内外合成2-氨基-6-氯嘌呤工艺如下：

2、如现有的文献中有公开采用六甲基二硅胺烷保护鸟嘌呤，再经三氯氧磷氯化，再水解得到2-氨基-6-氯嘌呤,但是是，该方法采用的六甲基二硅胺烷价格昂贵，且后处理产生的废水难处理。也有的是通过采用鸟嘌呤和三氯氧磷在相转移催化剂的存在下直接氯化再水解得到相应的产物2-氨基-6-氯嘌呤，由于鸟嘌呤的溶解性低使得产品的收率偏低，仅为30-42％之内，不利于产业化。

3、还有的公开的是通过采用氯化试剂与dmf进行混合反应形成vilsmeier试剂，再与鸟嘌呤反应，而后水解并与乙酸作用生成2-甲酰胺基-6氯嘌呤，再碱化得粗品，纯化得2-氨基-6-氯嘌呤,同样该工艺方法相应的三废高，且因氯代过程中采用的含dmf废水难处理，工业化三废处理成本高。

技术实现思路

1、本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，解决的问题是如何实现减少废水污染，且具有产物收率和纯度高。

2、本发明的目的是通过以下技术方案来实现的，一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

3、a、甲酰化：鸟嘌呤或其盐酸盐与甲酸铵进行反应得到中间体式ⅱ化合物；

4、

5、b、氯化：在季铵盐存在下，在卤代烷烃溶剂中使中间体式ⅱ化合物与氯化剂进行氯化反应，得到中间体式ⅲ化合物；

6、

7、c、水解：使中间体式ⅲ化合物在碱性试剂存在的条件下进行水解反应，得到产物式ⅰ化合物；

8、

9、本发明通过采用甲酸氨对鸟嘌呤的氨基甲酰基化处理，然后，再进行氯化，能够提升鸟嘌呤中的羟基的活性，使氯化反应更容易进行，无需采用大量的氯化剂进行反应，通过甲酰化处理后使氯代反应能在卤代烷烃溶剂中进行，无需在氯代反应的溶剂体系中添加dmf溶剂，使操作更简单，且三废也易处理，大量的降低了三废的处理，减少对环境的污染，也有利于工业化生产，且采用甲酸铵进行甲酰化处理也更有利于降低成本；反应结束过滤后可直接用于下步水解反应，也简化了操作，且产物收率高和纯度高的优点，收率能达到90％以上，纯度达到99％以上。

10、在上述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中，氯化反应在卤代烷烃溶剂中进行，能够使反应温和进行，且采用卤代烷烃溶剂也具有易于回收的优点，有利于减少对环境的污染。作为进一步的优选，所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或几种。能减少原料的浪费，更好的对溶剂进行回收套用，反应的条件也更易于控制，操作简单。

11、在上述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中，作为优选，步骤b中所述季铵盐选自四丁基溴化铵和/或四丁基氯化铵。能够更好的促进氯代反应的进行，提高反应的选择性，且具有转化率高的优点。进一步的优选，最好使所述季铵盐的用量为鸟嘌呤或其盐酸盐的用量的5％～6％，能更有效的促进反应进行，提升中间体原料的转化率。

12、在上述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中，作为优选，所述鸟嘌呤或其盐酸盐与氯化剂的摩尔比为1：1.0～1.2。由于通过甲酸铵进行甲酰基化处理后，能够改善反应的活性，使氯化反应能更容易的进行，从而使氯化剂的用量得到很大程度的减少，相比于现有的采用dmf+三氯氧磷工艺，其中的氯化剂需要3mol以上当量，采用本发明的该合成路线只需摩尔当量略多的用量即可实现充分的反应，减少了原料的浪费和对环境的污染，又能保证产物的收率和纯度质量的优点。进一步的优选，最好使步骤a中所述鸟嘌呤或其盐酸盐与甲酸铵的摩尔比为1：1.2～2.0。能够使反应更充分的进行，有利于使氨基基团更好的进行甲酰化，促进原料转化率的提高。

13、在上述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中，作为优选，步骤b所述氯化反应在38℃至卤代烷烃溶剂回流温度的条件下进行。既有利于反应充分进行，简化实际生产操作，又能有效避免其它杂质的产生。最好是在回流温度下进行，使反应充分转化，更有效的提高反应的效率和中间产物的收率及质量。

14、在上述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中，作为优选，步骤a中所述甲酰化反应在惰性有机溶剂中进行。能够使反应有效进行，且采用的溶剂也易于回收套用，减少对环境的污染，更有利于工业化生产。最好使这里的惰性有机溶剂采用腈类溶剂、醚类溶剂等。作为进一步的优选，所述惰性有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或几种。

15、在上述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中，上述的惰性有机溶剂最好采用沸点在60℃以上的溶剂，能够更好的保证反应有效的进行。作为优选，步骤a中所述甲酰化反应的温度控制在60℃至惰性有机溶剂回流温度的条件下进行。采用甲酸铵具有原料成本低，且反应易于进行的优点，还具有原料转化率高，具有中间产物收率高的优点。

16、在上述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中，作为优选，步骤c中所述碱性试剂选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。能够使氨基上的甲酰化基团有效的通过水解脱除，得到相应的产物，且最终产物收率高，杂质含量低的优点。作为进一步的优选，所述的水解反应的温度控制在0～10℃的条件下进行。

17、在上述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法中，作为优选，步骤c中所述水解反应结束后，还包括向反应液中加入活性炭进行脱色处理，过滤，收集滤液，并对收集的滤液进行ph值调节至6.5～7.0，再进行处理，得到相应的产物2-氨基-6-氯嘌呤。这里活性炭的投料量最好为鸟嘌呤或其盐酸盐的用量的5％～6％。能够更好的起到脱色效果。

18、本发明的2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法可以采用以下化学反应式(以鸟嘌呤盐酸盐为例)表示：

19、

20、综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：

21、1.通过采用甲酸氨对鸟嘌呤的氨基甲酰基化处理，使形成氨基甲酰化取代基团再进行氯化，能够提升鸟嘌呤中的羟基的活性，使氯化反应更容易进行，减少对环境的污染；具有产物收率高和纯度高的优点，收率能达到90％以上，纯度达到99％以上。

22、2.采用季铵盐能够更好的促进氯化反应的进行，提高反应的选择性，且具有转化率高的优点。

技术特征：

1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b中所述氯化剂选自氯化亚砜和/或三氯氧磷。

3.根据权利要求1所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b中所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b中所述季铵盐选自四丁基溴化铵和/或四丁基氯化铵。

5.根据权利要求1所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，所述鸟嘌呤或其盐酸盐与氯化剂的摩尔比为1：1.0～1.2。

6.根据权利要求3所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b所述氯化反应在38℃至卤代烷烃溶剂回流温度的条件下进行。

7.根据权利要求1-6任意一项所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤a中所述甲酰化反应在惰性有机溶剂中进行。

8.根据权利要求7所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，所述惰性有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种。

9.根据权利要求8所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤a中所述甲酰化反应的温度控制在60℃至惰性有机溶剂回流温度的条件下进行。

10.根据权利要求1-6任意一项所述2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤c中所述碱性试剂选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

技术总结
本发明涉及一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的污染高等问题，提供一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤的制备方法，其特征在于，该方法包括甲酰化、氯化和水解，具体为将鸟嘌呤或其盐酸盐与甲酸铵进行反应得到中间体；在季铵盐存在下，在卤代烷烃溶剂中使中间体与氯化剂进行氯化反应，得到中间体；使氯化的中间体在碱性试剂存在的条件下进行水解反应，得到产物2‑氨基‑6‑氯嘌呤。本发明能够减少对环境的污染；具有产物收率高和纯度高的优点，收率能达到90％以上，纯度达到99％以上。

技术研发人员：卢文才,周子敬,王春荣,潘源江,陈恬
受保护的技术使用者：江苏八巨药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1