一种连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制作方法

本申请涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。

背景技术：

1、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗hiv/aids新药度鲁特韦的重要中间体。度鲁特韦(德罗格韦，dolutegravir,tivicay)是英国制药巨头葛兰素史克(gsk)旗下抗hiv新药，2013年8月12日美国食品和药物管理局(fda)批准用于既往已治疗过、或初治hiv-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。dolutegravir是日服一次的药物,在iii期临床试验中达到了与默沙东hiv/aids药物雷特格韦(raltegravir,isentress)相匹敌的疗效。2022年度鲁特韦及相关的复方制剂的销售额已进入全球药物销售榜的前200位，未来的5年终，度鲁特韦仍将有很强的上升趋势。

2、目前，4-甲氧基乙酰乙酸甲酯主要制备手段均是以4-氯乙酰乙酸甲酯以及甲醇或者甲醇钠作为起始原料，不同的点在于使用的有机溶剂不同、碱性化合物以及反应温度不同。

技术实现思路

1、本申请的目的是提供一种连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，主要解决现有制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯方法中由于溶剂对盐的溶解性差，反应中产生的盐会爆析出来导致整个搅拌不均一；温度控制不好就会导致钠盐的析出，整个体系会呈胶着状，使反应杂质增大；无法从反应釜中放出等技术问题。

2、本申请的一种连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯包括：

3、

4、其中：选用动态管式反应器为连续反应器，管式反应器的反应时间为5～30min；反应所用的溶剂为甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种；反应的温度为60～120℃；选用的碱为甲醇钠；4-氯乙酰乙酸甲酯(化合物ⅲ)与甲醇钠的摩尔比为1:2～4。

5、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯中的动态管式反应器为微流场管式反应器。

6、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的管式反应器反应时间为15～20min。

7、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯反应所用的溶剂为乙腈或二氧六环。

8、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯反应的温度为60～120℃。

9、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的化合物ⅲ与甲醇钠的摩尔比为1:2～3。

10、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的动态管式反应器压力为0～1mpa；液体通量为1～5l。

11、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯管式反应器的反应时间为15min。

12、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯反应的温度为80℃。

13、在一些实施例中，连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的化合物ⅲ与甲醇钠的摩尔比为1:2.05。

14、本申请的有益效果：本文选用动态管式反应器为连续反应器，管式反应器的反应时间为5～30min；反应所用的溶剂为甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种；反应的温度为60～120℃；选用的碱为甲醇钠；4-氯乙酰乙酸甲酯(化合物ⅲ)与甲醇钠的摩尔比为1:2～4。

15、本发明选用动态管式反应器连续化制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，降低反应停留时间，增加反应的效率，使反应均一，解决了传统釜式反应中反应间歇性制备化合物、操作复杂、制备过程容易析出钠盐导致产品纯度和收率降低等技术问题；最终gc纯度达到98.1％、优化出收率达到90％、反应时间最快可达5min。

技术特征：

1.一种连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：动态管式反应器为微流场管式反应器。

3.根据权利要求1所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：管式反应器的反应时间为15～20min。

4.根据权利要求1所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：反应所用的溶剂为乙腈或二氧六环。

5.根据权利要求1所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：反应的温度为65～120℃。

6.根据权利要求1所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：化合物ⅲ与甲醇钠的摩尔比为1:2～3。

7.根据权利要求1所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：动态管式反应器压力：0～10mpa；液体通量：1～5l。

8.根据权利要求1或3所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：管式反应器的反应时间为15min。

9.根据权利要求1或5所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：反应的温度为80℃。

10.根据权利要求1或6所述的连续法制备4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其特征在于：化合物ⅲ与甲醇钠的摩尔比为1:2.05。

技术总结
本申请涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种连续法制备4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯。其中：选用动态管式反应器为连续反应器，管式反应器的反应时间为5～30min；反应所用的溶剂为甲醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或几种；反应的温度为60～120℃；选用的碱为甲醇钠；4‑氯乙酰乙酸甲酯(化合物Ⅲ)与甲醇钠的摩尔比为1:2～4。

技术研发人员：邹小伟,王韬,周卫祥,刘敦瑞,唐辉
受保护的技术使用者：中化医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1