一种5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物及其制备方法和应用

本发明属于药物化学，具体涉及一种5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、前列腺素i2(pgi2)是脂类的类花生酸家族中的一个成员，是血栓素的对抗剂，它的合成减少会促进血栓形成。激动pgi2受体(ip受体)不仅会抑制血小板介导的凝集过程，还有强烈的血管舒张作用。ip受体激动剂可以治疗的疾病主要有肺动脉高压(pah)、动脉硬化闭塞症、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、间歇性跛行、雷诺现象、静脉曲张、血栓症、糖尿病、糖尿病性肾病、高血压、高血脂、脑梗塞、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)等。

2、目前pgi2类的上市药物基本上都存在半衰期短、化学稳定性差、副作用大等问题，药效较差。因此，急需开发一种半衰期长、化学稳定性好、选择性更高、副作用小的非内源性pgi2类结构的ip受体激动剂。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明提供一种5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物及其制备方法和应用，以得到一种化学稳定性好、选择性更高、副作用小的抗血栓药物。

2、为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是，提供一种5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物，化合物的结构式如式i所示：

3、

4、其中，n为0、1或2；r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9分别独立地为氢原子、碳原子数不超过4的烷基、腈基、卤原子或甲氧基。

5、进一步，烷基为甲基。

6、进一步，卤原子为f原子。

7、进一步，5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物为具有如下结构式的化合物中的一种：

8、

9、本发明还公开了上述化合物的制备方法，制备方法包括以下步骤：

10、s1：将5-氯-2,3-二苯基吡嗪、如式ii所示的化合物和碱共溶于有机溶剂中，于100～200℃下反应8～48h，得如式iii所示的化合物；

11、

12、s2：冰浴下将如式iii所示的化合物、溴乙酸叔丁酯和催化剂共溶于混合溶液中，搅拌反应30～45min，然后自然升温至室温，继续反应0.5～3h，得如式iv所示的化合物；混合溶液由甲苯和浓度为40wt％的koh溶液等体积混合而成；

13、

14、s3：冰浴下将如式iv所示的化合物与lioh或naoh共溶于有机溶剂中，反应2～10h，再酸化、萃取，即得。

15、进一步，5-氯-2,3-二苯基吡嗪经过以下步骤制得：

16、ss1：在惰性气氛下，将联苯甲酰、氨基乙酰胺和碱按1:1～1.5:2～2.5的摩尔比共溶于有机溶剂中，加热回流3～5h，得如式v所示的中间体；

17、

18、ss2：在惰性气氛下，将如式v所示的中间体与三氯氧磷按摩尔比为1:5～10的比例混合，加尾气吸收装置，加热回流至原料反应完全，即得。

19、进一步，s1中所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪、如式ii所示的化合物和碱的摩尔比为1:1～3:0～3，其中碱选自碳酸钾、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。

20、进一步，s2中所述催化剂为四丁基硫酸氢铵，如式iii所示的化合物、溴乙酸叔丁酯和四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1:1～3:0.5～2。

21、本发明还公开了上述5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物在制备ip受体激动剂中的应用。

22、进一步，ip受体激动剂作为抗血栓药物的活性成分。

23、本发明的有益效果是：本发明5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物的结构简单、合成路线短、合成成本低，并且通过体外抗血小板聚集活性检测发现，所制得的5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物具有优良的抗血小板聚集活性，能够作为抗血栓、扩血管药物的活性成分发挥出更加优良的血栓防治效果。

技术特征：

1.一种5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式i所示：

2.根据权利要求1所述的5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物，其特征在于：所述烷基为甲基。

3.根据权利要求2所述的5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物，其特征在于：所述卤原子为f原子。

4.根据权利要求3所述的5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物，其特征在于，所述5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物为具有如下结构式的化合物中的一种：

5.权利要求1～4任一项所述的5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪经过以下步骤制得：

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：s1中所述5-氯-2,3-二苯基吡嗪、如式ii所示的化合物和碱的摩尔比为1:1～3:0～3，其中碱选自碳酸钾、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：s2中所述催化剂为四丁基硫酸氢铵，如式iii所示的化合物、溴乙酸叔丁酯和四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1:1～3:0.5～2。

9.权利要求1～4任一项所述的5,6-二苯基吡嗪-2-哌啶类化合物在制备ip受体激动剂中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：ip受体激动剂作为抗血栓药物的活性成分。

技术总结
本发明公开了一种5,6‑二苯基吡嗪‑2‑哌啶类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明5,6‑二苯基吡嗪‑2‑哌啶类化合物的结构简单、合成路线短、合成成本低，并且通过体外抗血小板聚集活性检测发现，所制得的5,6‑二苯基吡嗪‑2‑哌啶类化合物具有优良的抗血小板聚集活性，能够作为抗血栓药物的活性成分发挥出更加优良的血栓防治效果。

技术研发人员：蔡显荣,汤娟,吴静仪,程纯儒,丁杰,田程蕊,周梦莎,高礼燕,袁云婷
受保护的技术使用者：四川轻化工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8