β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用

本发明属于医药合成，特别涉及β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转abt-199耐药的药物中的应用。

背景技术：

1、bcl-2家族抗凋亡蛋白(bcl-2，bcl-xl，mcl-1等)是一类重要的凋亡靶点，它们通过与促凋亡蛋白发生蛋白-蛋白相互作用调控线粒体凋亡通路。其中bcl-2蛋白是该家族最早发现的肿瘤靶点，研究人员针对该靶点开发了多种小分子抑制剂。其中abt-199是一种强效选择性bcl-2抑制剂，它对bcl-2的亲和力高达0.01nm,并且对bcl-xl和bcl-w亲和力较低。abt-199能够选择性地杀死bcl-2依赖性肿瘤细胞rs4；11。在动物实验中，abt-199能够完全抑制bcl-2依赖性肿瘤的生长，且不杀死血小板细胞。由于其良好的活性和安全性，abt-199于2016年获得fda批准用于肿瘤治疗。

2、然而研究发现，abt-199在研究中被发现存在耐药问题，表现两个方面：(1)abt-199仅对bcl-2依赖性的肿瘤细胞有效，对其他多种类型的肿瘤细胞自发耐药；(2)临床研究显示abt-199平均给药2.5个月后会出现肿瘤复发。因此急需解决abt-199耐药问题。

3、目前，尚未见关于化合物具体为β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备abt-199耐药的药物方面的报道。

技术实现思路

1、针对背景技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供了β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转abt-199耐药的药物中的应用。该化合物具有较强的协同抗肿瘤活性，能够与abt-199联合用药杀死耐药肿瘤细胞，可应用于逆转abt-199耐药的药物制备中。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一方面提供了β-咔啉-沙利度胺偶联物，所述β-咔啉-沙利度胺偶联物的分子式为c38h33n9o6，分子量为711.26，结构式如式i所示：

4、

5、本发明的第二方面提供了上述β-咔啉-沙利度胺偶联物通过首先将1-吡啶-β-咔啉和3-溴丙炔进行烷基化反应得到9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉，然后将9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物进行click反应制备而得。其制备方法，包括以下步骤：

6、s1、将1-吡啶-β-咔啉、强碱性物质和3-溴丙炔溶于有机溶剂中，在保护性气体下进行烷基化反应，纯化，得到9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉；

7、s2、将所得9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物溶于溶剂中，在硫酸铜和抗坏血酸钠作用下进行click反应，纯化，得到β-咔啉-沙利度胺偶联物。

8、优选的，步骤s1中，所述1-吡啶-β-咔啉、3-溴丙炔、强碱性物质的物质的量之比为1：1～10：1～10。

9、优选的，步骤s1中，所述强碱性物质为nah、k2co3、naoh或者cs2co3中的任意一种。

10、优选的，步骤s1中，所述有机溶剂与1-吡啶-β-咔啉的用量配比为1～100ml：10mmol；

11、优选的，步骤s1中，所述有机溶剂为dmf、dma、dmso和thf中的一种或两种以上的组合。

12、优选的，步骤s1中，所述烷基化反应在室温下进行，反应时间为4～8h。

13、优选的，步骤s2中，所述9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉、沙利度胺的叠氮衍生物、硫酸铜、抗坏血酸钠的物质的量之比为10：10～15：2～6：5～8。

14、优选的，步骤s2中，所述click反应在室温下进行，反应时间为10～20h。

15、优选的，步骤s2中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，所述溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、dmf中的任意一种，进一步优选为叔丁醇。

16、优选的，步骤s1中，所述纯化采用硅胶柱层析进行，所用的洗脱剂为二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的任意一种与石油醚组成的混合溶剂，且混合溶剂的组成中，所述石油醚与二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的任意一种的体积之比为10～1：1～10。

17、优选的，步骤s2中，所述纯化采用硅胶柱层析进行，所用的洗脱剂为二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的任意一种与甲醇组成的混合溶剂，且混合溶剂的组成中，所述甲醇与二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的任意一种的体积之比为10～1：1～20。

18、本发明的第三方面提供了上述β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。

19、本发明的第四方面提供了上述β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备逆转abt-199耐药的药物中的应用。

20、本发明的第五方面提供了一种药物组合物，其含有治疗上有效剂量的上述β-咔啉-沙利度胺偶联物以及药学上可接受的载体。

21、本发明具备如下有益效果：

22、本发明通过两步反应制备了β-咔啉-沙利度胺偶联物：首先将1-吡啶-β-咔啉和3-溴丙炔进行烷基化反应，得到9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉；然后将9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物在催化剂(硫酸铜和抗坏血酸钠)作用下进行click反应，制得β-咔啉-沙利度胺偶联物，具体为2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9h-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺。并考察了其对abt-199耐药的影响，实验结果表明，本发明制备的β-咔啉-沙利度胺偶联物具有较强的逆转abt-199耐药的活性，有望应用于各种抗肿瘤或逆转abt-199耐药的药物制备方案中。

23、(2)本发明制备方法合成工艺简单、易于操作、成本低廉，适于推广。

技术特征：

1.一种β-咔啉-沙利度胺偶联物，其特征在于，所述β-咔啉-沙利度胺偶联物的分子式为c38h33n9o6，分子量为711.26，其结构式如式i所示：

2.一种如权利要求1所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述1-吡啶-β-咔啉、3-溴丙炔和强碱性物质的物质的量之比为1：1～10：1～10；所述强碱性物质为nah、k2co3、naoh或者cs2co3中的任意一种。

4.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述有机溶剂与1-吡啶-β-咔啉的用量配比为1～100ml：10mmol；所述有机溶剂为dmf、dma、dmso和thf中的一种或两种以上的组合。

5.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述烷基化反应在室温下进行，反应时间为4～8h；所述click反应在室温下进行，反应时间为10～20h。

6.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉、沙利度胺的叠氮衍生物、硫酸铜、抗坏血酸钠的物质的量之比为10：10～15：2～6：5～8。

7.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂，所述溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、dmf中的任意一种。

8.如权利要求1所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.如权利要求1所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备逆转abt-199耐药的药物中的应用。

10.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物以及药学上可接受的载体。

技术总结
本发明公开了β‑咔啉‑沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT‑199耐药的药物中的应用，β‑咔啉‑沙利度胺偶联物的分子式为C<subgt;38</subgt;H<subgt;33</subgt;N<subgt;9</subgt;O<subgt;6</subgt;，分子量为711.26，具体为2‑(2‑(2,6‑二氧‑3‑哌啶)‑1,3‑二氧异吲哚‑4‑)‑氮‑(4‑(4‑((1‑(吡啶‑2‑)‑9H‑吡啶[3,4‑b]吲哚‑9‑)甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑)丁基)乙酰胺。该化合物通过首先将1‑吡啶‑β‑咔啉和3‑溴丙炔进行烷基化反应得到9‑丙炔‑1‑吡啶‑β‑咔啉；然后将9‑丙炔‑1‑吡啶‑β‑咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物进行Click反应制备而得。实验结果表明，该化合物具有较强的逆转ABT‑199耐药的活性，有望应用于各种抗肿瘤或逆转耐药的药物制备方案中，本发明制备方法合成工艺简单、易于操作、成本低廉，适于推广。

技术研发人员：卢幸,邬慧贤,谢文彬,喻宇慧
受保护的技术使用者：桂林医学院附属医院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8