一种合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶的方法与流程

本发明涉及艾沙康唑合成，尤其涉及一种合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶的方法。

背景技术：

1、艾沙康唑是一种超广谱抗真菌药，对酵母、霉菌和双态性真菌具有活性，主要用于治疗侵入性曲霉病和毛霉菌病。艾沙康唑硫酸酯列入美国、欧盟侵袭性曲霉菌、毛霉菌病的孤儿药。

2、艾沙康唑侧链[n-甲基-n-3-((叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸-1-氯乙酯主要有以下两种方法：

3、第一种方法以2-甲氨基-3-吡啶甲醇为原料，先与boc-肌氨酸反应生成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶(化合物c2-m1)，再与氯甲酸-1-氯乙酯反应生成化合物c2(具体方法如专利cn106032356b)，具体合成路线如式(ii)：

4、

5、第二种同样方法以2-甲氨基-3-吡啶甲醇(化合物1)为原料，先与氯甲酸-1-氯乙酯反应，生成n-甲基-n-(3-羟甲基)吡啶-甲酸-1-氯乙酯(化合物2)，再与boc-肌氨酸反应生成化合物c2即为目标产物(具体方法如专利cn1387529a)，具体合成路线如式(iii)：

6、

7、但是上述方法由于酰氯的酰化能力强，n-酰化和o-酰化均会发生，即产生c2-m1-1副产物，常温下化合物c2是油状物，不利于精制纯化。

8、上述两种方法制备过程中均先制备中间产物c2-m1或c2-m1-1，但是上述方法制备效率低，且制备中间产物c2-m1或制备后续目标产物c2的过程均采用了boc-肌氨酸为原料，存在市场供应不足的问题，因此寻找一种替代原料且提高c2-m1制备效率是目前所要解决的问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶(化合物c2-m1)的方法，包括以下步骤：

2、(1)将溶剂二氯甲烷(dcm)和促溶剂加入反应釜中，开启搅拌，然后依次加入化合物1、肌氨酸、boc2o和催化剂，室温下搅拌0.5h，降温并控制温度为10～20℃，然后分次加入缩合剂；加毕，在室温下反应1～2h反应完毕，加入饱和氯化铵水搅拌0.5h，分液，分出水相得到化合物c2-m1的二氯甲烷溶液；

3、(2)将步骤(1)制备的化合物c2-m1的二氯甲烷溶液减压浓缩，分离出溶剂二氯甲烷，残余液中加入异丙醇，继续在25～35℃下浓缩至无馏分，降温至15～25℃，搅拌0.5h，离心，并将滤饼干燥得到化合物c2-m1的固体。

4、优选的，步骤(1)所述促溶剂为三乙胺(tea)，促溶剂能促进化合物1在溶剂中溶解；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)；所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)；

5、所述反应的合成路线如式(i)：

6、

7、优选的，步骤(1)所述化合物1、boc2o、促溶剂、肌氨酸、催化剂和缩合剂的摩尔比为1：1.2～1.6：1.2～1.6：1.2～1.6：0.1～0.2：1.3～1.7；步骤(1)所述化合物1与二氯甲烷的质量比为1：9～12。

8、优选的，步骤(1)所述分液的具体步骤为：先加入饱和氯化铵水溶液，搅拌0.5h分液，得到的有机相再加入饱和氯化铵水溶液搅拌洗涤0.5h，分出水相，得到的有机相为所述化合物c2-m1的二氯甲烷溶液。

9、优选的，步骤(2)所述减压浓缩的温度为35℃以下。

10、优选的，步骤(2)所述异丙醇与化合物1的质量比为3～5:1。

11、优选的，步骤(2)所述的干燥温度为38～42℃。

12、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

13、本发明以肌氨酸和2-甲氨基-3-吡啶甲醇(化合物1)为原料，在促溶剂和boc2o存在下一锅法反应生成目标产物3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲氨基吡啶(化合物c2-m1)，解决了boc-肌氨酸市场供应不足的问题。同时采用单一溶剂异丙醇替代二氯甲烷和石油醚的混合溶剂对c2-m1进行重结晶，更有利于溶剂的回收套用，有利于工业化生产。

技术特征：

1.一种合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶的方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、boc2o、促溶剂、肌氨酸、催化剂和缩合剂的摩尔比为1：1.2～1.6：1.2～1.6：1.2～1.6：0.1～0.2：1.3～1.7；步骤(1)所述化合物1与二氯甲烷的质量比为1：9～12。

3.根据权利要求1所述的合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶的方法，其特征在于，步骤(1)所述分液的具体步骤为：先加入饱和氯化铵水溶液，搅拌0.5h分液，得到的有机相再加入饱和氯化铵水溶液，搅拌洗涤0.5h，分出水相，得到的有机相为所述化合物c2-m1的二氯甲烷溶液。

4.根据权利要求1所述的合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶的方法，其特征在于，步骤(2)所述减压浓缩的温度为35℃以下。

5.根据权利要求1所述的合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶的方法，其特征在于，步骤(2)所述异丙醇与化合物1的质量比为3～5:1。

6.根据权利要求1所述的合成3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基-2-甲胺基吡啶的方法，其特征在于，步骤(2)所述的干燥温度为38～45℃。

技术总结
本发明提供了一种合成3‑(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基‑2‑甲胺基吡啶的方法，属于艾沙康唑合成技术领域。本发明以肌氨酸和2‑甲氨基‑3‑吡啶甲醇(化合物1)为原料，在促溶剂和Boc<subgt;2</subgt;O存在下一锅法反应生成目标产物3‑(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酰氧基甲基‑2‑甲氨基吡啶(化合物C2‑M1)，解决了Boc‑肌氨酸市场供应不足的问题。同时采用单一溶剂异丙醇替代二氯甲烷和石油醚的混合溶剂对C2‑M1进行重结晶，更有利于溶剂的回收套用，有利于工业化生产。

技术研发人员：邓治荣,张翔,董强,李波,黄清东
受保护的技术使用者：四川澄华生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19