一类芳基炔类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一类芳基炔类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、信号转导子和转录激活子(signal transducer and activators oftranscriptions,stats)是由七个转录因子(stat1，stat2，stat3，stat4，stat5，stat6和stat7)组成的家族，可以调控编码整个蛋白质组关键蛋白质的表达，从而参与调节细胞的代谢、细胞间通讯、免疫反应和细胞周期等过程。stats的激活通常由细胞表面受体的配体结合启动，随后激活酪氨酸(py)残基的激酶依赖性磷酸化。这导致了src 2同源性(sh2)结构域介导的stat-stat二聚化，快速易位到细胞核，结合到dna元件和启动下游基因的转录。最近的研究表明，stats不仅可以传递信号控制转录，还可以调节线粒体的合成代谢和分解代谢，并能够影响细胞核的功能划分和基因组的完整性。已有研究报道表明，stats蛋白的功能获得突变(即体细胞或所需变异)是肿瘤细胞致癌的基础。在人类肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌和血液肿瘤等，均存在stat3通路的驱动性突变，导致stat3的活性异常增强，并与肿瘤的恶性进展和不良生存预后密切相关。靶向stat3被认为是具有良好前景的肿瘤治疗策略。目前国际上仅有三款jaks抑制剂获批用于治疗免疫性疾病，jak/stats信号抑制剂在肿瘤的应用尚处于研究开发阶段。

2、为了开发stat3靶向抗肿瘤药物，我们近期合成了一类具有全新结构式的芳基炔类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物能够显著抑制stat3信号的磷酸化和活化，下调细胞周期和凋亡过程相关的关键蛋白的表达，抑制胃癌、胰腺癌和乳腺癌等多种肿瘤细胞株的细胞增殖，显示了极强的抑瘤活性。

3、本发明旨在揭示一类芳基炔类化合物及其衍生物的抗肿瘤作用及其潜在药理机制，以及此类化合物在胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤临床治疗的潜在应用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类芳基炔类化合物及其制备方法和应用。

2、基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

3、一类芳基炔类化合物，结构式如通式i所示：

4、其中，a环选自

5、b环选自

6、上述芳基炔类化合物具体为如下结构的化合物：

7、

8、

9、上述芳基炔类化合物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。

10、上述芳基炔类化合物的制备方法，合成路线如下：

11、

12、合成步骤如下

13、(1)将化合物1、化合物2、diea和hbtu溶于dmf中，室温搅拌反应完全后，将反应液倒入水中，有沉淀析出，过滤，收集固体并干燥，得到化合物3；

14、(2)将化合物3、化合物4、三乙胺和pd(pph3)2cl2和cui溶于dmf中，70～90℃搅拌反应完全，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用食盐水洗涤，有机相干燥旋干拌样过柱子，得到化合物5；

15、(3)将化合物5溶于甲醇中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，室温搅拌反应完全，将反应液直接旋干得到化合物6；

16、(4)将化合物6和碳酸钾溶于dmf中，加入化合物7，40～60℃搅拌反应完全，将反应液用乙酸乙酯稀释，并用食盐水洗涤，有机相干燥旋干拌样过柱子，即得式i所示化合物。

17、优选地，步骤(1)中，化合物1、化合物2、diea和hbtu的摩尔比为1:1:2:(1.0～1.5)；步骤(2)中，化合物3、化合物4、三乙胺和pd(pph3)2cl2和cui的摩尔比为1:2:3:0.02:0.01；步骤(3)中，化合物5和氯化氢的摩尔比为1:10；步骤(4)中，化合物6、碳酸钾和化合物7的摩尔比为1:(2～4):(1.0～1.5)。

18、上述的芳基炔类化合物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途，其中所述抗肿瘤药物为治疗与stat3信号传导相关的肿瘤的药物。

19、优选地，所述的疗与stat3信号传导相关的肿瘤的药物是指治疗胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的药物。

20、本发明的另一目的是提供一类具有靶向抗肿瘤活性的小分子化合物。

21、所述肿瘤具体可为stat3高表达或组成型活化的肿瘤，包括但不限于胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。

22、具体的说，本发明合成了一类具有全新结构的芳基炔类化合物rdn001,rdn002,rdn

23、003,rdn004,rdn005,rdn006,rdn007,rdn008,rdn009,rdn010,rdn011,rdn012,rdn013,rdn014和rdn015。通过mtt法检测此类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用，并通过免疫印迹法证明其对stat3信号转导的抑制作用。

24、结果表明，本发明的化合物rdn001,rdn002,rdn003,rdn004,rdn005,rdn006,rdn

25、007,rdn008,rdn009,rdn010,rdn011,rdn012,rdn013,rdn014和rdn015可以有效抑制胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞的增殖。

26、总之，本发明提供了一种新的芳基炔类化合物以及它的衍生物在肿瘤治疗上的用途和潜在分子机制。

技术特征：

1.一类芳基炔类化合物，其特征在于，结构式如通式i所示：

2.根据权利要求1所述的芳基炔类化合物，其特征在于，具体为如下结构的化合物：

3.权利要求1或2所述的芳基炔类化合物与乙酸、二氢叶酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。

4.权利要求1所述的芳基炔类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

5.根据权利要求4所述的芳基炔类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1、化合物2、diea和hbtu的摩尔比为1:1:2:(1.0～1.5)；步骤(2)中，化合物3、化合物4、三乙胺和pd(pph3)2cl2和cui的摩尔比为1:2:3:0.02:0.01；步骤(3)中，化合物5和氯化氢的摩尔比为1:10；步骤(4)中，化合物6、碳酸钾和化合物7的摩尔比为1:(2～4):(1.0～1.5)。

6.权利要求1至3任一项所述的芳基炔类化合物及其生物学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗与stat3细胞信号传导异常相关疾病的药物。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述治疗与stat3细胞信号传导异常相关疾病的药物是指治疗胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的药物。

技术总结
本发明公开一类芳基炔类化合物及其制备方法和应用，结构式如通式I所示：其中，A环选自B环选自免疫印迹的实验结果显示，该类化合物可以特异性抑制STAT3的磷酸化及靶蛋白CyclinD1和BCL‑XL等的表达。该类化合物能显著抑制胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等多种肿瘤细胞的增殖。因此，该类化合物具有开发为JAKs/STATs信号通路的抑制剂、靶向型抗肿瘤药物和用于治疗STATs信号相关的免疫性疾病的前景。

技术研发人员：徐学军,徐春萍,杨玉坡,杨争艳,徐红运,段超群,裴梦富,刘亚青,汤善顺,李岑,傅凯
受保护的技术使用者：河南省锐达医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/21