一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法

本发明涉及一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，属于药物合成领域。

背景技术：

1、8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠是一种抗ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物，对ⅰ型单纯性疱疹病毒有优良的抑制作用，其中对该病毒的复制和直接灭活有明显作用，且呈剂量依耐性。同时，本发明化合物水溶性较好，且毒性低，可制成抗ⅰ型单纯性疱疹病毒的外用制剂。

2、申请号 202210058917.1，发明名称：一种抗ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物及其制备方法和应用，公开了该化合物的制备方法，是以射干苷元-5'-磺酸钠为原料，加沸水250ml，超声溶解，再加甲醛溶液，混匀，水浴加热回流8-10小时，得到8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的含量为70~80%的混合物，纯化方法采用hplc制备液相、硅胶柱层析（湿柱、干柱）以及葡聚糖凝胶lh-20柱层析，得到含量>98%的目标化合物，但得量为克级甚至毫克级，得率低于50%，且反应速度慢、时间长，副产物多，目标物含量低，纯化方法困难，只适合实验室研究用，不适合规模化生产。

技术实现思路

1、本发明的技术方案是提供了一种适于规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法。

2、本发明提供了一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，它包括如下步骤：

3、a、称取射干苷元-5'-磺酸钠，加入高浓度甲醛溶液，98-100℃水浴反应1.5-2.5h，趁热过滤；

4、b、纯化：将a步骤的滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤；沉淀用95%乙醇加热回流，取出，放冷至室温，过滤；沉淀加水沸腾溶解，再加95%乙醇，混匀，放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤；沉淀再用95%乙醇洗涤，干燥，即得。

5、其中，a步骤所述的高浓度甲醛溶液中甲醛的含量不低于45% w/w。其中，a步骤所述的水浴反应时间为2h；b步骤中加热回流时间为1h; 干燥温度为100℃。

6、其中，所述的高浓度甲醛溶液是由无水硫酸钠或变色硅胶处理37%~40% w/w的甲醛溶液而得。

7、其中，所述的高浓度甲醛溶液是由变色硅胶处理而得。

8、其中，所述的每120g射干苷元-5'-磺酸钠中无水硫酸钠或变色硅胶的用量为40-200g、37%~40%的甲醛溶液300ml。

9、所述的a步骤加入高浓度甲醛溶液的方法是：取射干苷元-5'-磺酸钠、无水硫酸钠或变色硅胶、37%~40%w/w的甲醛溶液直接混合。或先将 37%~40%w/w的甲醛溶液中加入无水硫酸钠或变色硅胶，放置过夜，过滤，制备成高浓度甲醛溶液，再取射干苷元-5'-磺酸钠加入制备的高浓度甲醛溶液中。

10、在摸索8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠新合成工艺的过程中，发明人意外地发现，在提高甲醛溶液的浓度后，不仅使反应速度加快，目标物含量增高，还能简化纯化方法，使目标物含量达到98%以上，得率达85%以上。本发明规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的工艺，反应速度快、时间短，副产物少，目标物含量高，简化纯化方法，成本低，适合规模化大生产。

技术特征：

1.一种规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：a步骤所述的高浓度甲醛溶液中甲醛的含量不低于45%w/w。

3.根据权利要求1所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：

4.根据权利要求1-3任意一项所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：所述的高浓度甲醛溶液是由无水硫酸钠或变色硅胶处理37%~40% w/w的甲醛溶液而得。

5.根据权利要求4所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：所述的高浓度甲醛溶液是由变色硅胶处理而得。

6.根据权利要求4所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：所述的每120g射干苷元-5'-磺酸钠中无水硫酸钠或变色硅胶的用量为40-200g、37%~40% w/w的甲醛溶液300ml。

7.根据权利要求1所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：所述的a步骤加入高浓度甲醛溶液的方法是：取射干苷元-5'-磺酸钠、无水硫酸钠或变色硅胶、37%~40% w/w的甲醛溶液直接混合。

8.根据权利要求1所述的规模化制备8,8″-亚甲基-双射干苷元-5′-磺酸钠的方法，其特征在于：所述的a步骤加入高浓度甲醛溶液的方法是：先将 37%~40%的甲醛溶液中加入无水硫酸钠或变色硅胶，放置过夜，过滤，制备成高浓度甲醛溶液，再取射干苷元-5'-磺酸钠加入制备的高浓度甲醛溶液中。

技术总结
本发明涉及一种规模化制备8,8″‑亚甲基‑双射干苷元‑5′‑磺酸钠的方法，属于药物合成领域。它包括如下步骤：a、称取射干苷元‑5′‑磺酸钠，加入高浓度甲醛溶液，98‑100℃水浴反应1.5‑2.5h，趁热过滤；b、纯化：将a步骤的滤液放置至室温，析出淡黄色沉淀，过滤；沉淀用95%乙醇加热回流，取出，放冷至室温，过滤；沉淀加水沸腾溶解，再加95%乙醇，混匀，放置过夜，析出淡黄色结晶，过滤；沉淀再用95%乙醇洗涤，干燥，即得。本发明规模化制备方法，反应速度快、时间短，副产物少，目标物含量高，纯化方法简单，成本低，适合规模化大生产。

技术研发人员：袁崇均,张磊,陈帅,罗森,汤依娜,袁明铭,吴瑕,杨薇,周静
受保护的技术使用者：四川省中医药科学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/5