本发明属于医药,具体涉及一种诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的三苯胺衍生物光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术:
1、据世界卫生组织报道,癌症治疗难以治愈,容易复发,已成为全球发病和死亡的重要原因,严重影响着人们的生活。随着科技的进步和社会的发展,癌症的治疗方法越来越多样化,但大多数患者仍面临着肿瘤转移与复发的问题。因此,任何有效可靠的癌症治疗方法或能提升当前现有治疗方法效力的方法都对癌症患者的治疗具有实际意义。
2、肿瘤相关巨噬细胞作为肿瘤微环境的重要组成部分之一,在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用。由于缺氧和酸性的肿瘤微环境,巨噬细胞通常极化为m2表型,m2表型刺激血管生成和转移,并抑制抗肿瘤免疫反应。另一种m1表型的巨噬细胞,可以发挥与m2表型巨噬细胞相反的功能,可通过诱导免疫反应来发挥杀瘤功能。由于m2表型巨噬细胞表型的可塑性,将巨噬细胞从m2表型重编程为m1表型带来了新的曙光,成为一种很有前途的杀瘤策略。
3、光动力治疗触发的自由基类活性氧在促进m2表型向m1表型的极化中也发挥着重要作用。光动力治疗涉及的光敏剂被可见光照射激活,产生活性氧(reactive oxygenspecies,ros)去杀灭肿瘤细胞、破坏肿瘤血管、激活机体抗肿瘤免疫。活性氧一般分为两种,i型活性氧(如超氧阴离子和羟基自由基)和ii型活性氧(如单线态氧);两者都可以用于快速减少甚至消除肿瘤。但是ii型活性氧的产生严重依赖氧气,受到了肿瘤乏氧微环境的严重限制。相比之下,i型光反应通过部分氧循环克服了肿瘤缺氧微环境的局限性。
4、此外,光热疗法(photothermal therapy,ptt)作为一种新兴的治疗方法,利用光敏剂在特定波长的光下产生热疗,以可控的方式诱导肿瘤细胞死亡。特别的,光热疗法通过上调cxcl10和il-6的表达来触发m1巨噬细胞极化。光动力疗法和光热疗法作为两种光疗方法,联合使用不仅可以弥补其缺点,还可以在缺氧的肿瘤微环境中实现免疫协同作用。
5、具有亚细胞器靶向能力的光敏剂可以提高光动力效率,甚至导致免疫原性死亡。高尔基体是胞内膜运输过程中胞外吞通道和内吞通道交点的中心节点,在新合成和回收的蛋白质和脂质的分类中起着关键作用。因此基于靶向高尔基体开发一种诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的光敏剂,是一项很重要且有意义的研究。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的三苯胺衍生物光敏剂及其制备方法和应用,上述光敏剂能够更好的诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型,表现出优异的光热转化效率。
2、本发明提供了一种诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的三苯胺衍生物,具有式i所示结构:
3、
4、本发明还提供了上述技术方案所述的诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的三苯胺衍生物的制备方法,包括以下步骤:
5、将对甲苯胺、1-溴-4-碘苯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二茂铁、叔丁醇钠和第一有机溶剂混合,进行反应1,得到具有式ii所示结构的化合物;
6、将所述具有式ii所示结构的化合物、5-甲酰基-2-噻苯硼酸、1,1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、碳酸铯和第二有机溶剂混合,进行反应2,得到具有式iii所示结构化合物;
7、将所述具有式iii所示结构化合物、丙二睛、三乙胺和第三有机溶剂混合,进行反应3,得到所述诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的三苯胺衍生物;
8、
9、优选的,所述对甲苯胺与1-溴-4-碘苯的摩尔比为1∶(2~3);
10、所述对甲苯胺、三(二亚苄基丙酮)二钯、二茂铁和叔丁醇钠的摩尔比为100∶(1~2)∶3∶300;
11、所述对甲苯胺和第一有机溶剂的用量比为2.52mol∶25ml。
12、优选的,所述反应1的温度为110℃-120℃,时间为32h-40h。
13、优选的,所述具有式ii所示结构化合物和5-甲酰基-2-噻苯硼酸的摩尔比为1∶(2~3);
14、所述具有式ii所示结构化合物、1,1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和碳酸铯的摩尔比为10∶(1~2)∶50;
15、所述具有式ii所示结构化合物和第二有机溶剂的用量比为1mol∶50ml。
16、优选的,所述反应2的温度为70℃-80℃,时间为20h-28h。
17、优选的,所述反应1和反应2均在保护气氛中进行。
18、优选的,所述具有式iii所示结构化合物与丙二腈的摩尔比为1∶(2~3);
19、所述具有式iii所示结构化合物和三乙胺的摩尔比为1∶(70~80);
20、所述具有式iii所示结构化合物和第三有机溶剂的用量比为0.1mol∶10ml。
21、优选的,所述反应3的温度为40℃-50℃,时间为2h-4h。
22、本发明还提供了上述技术方案所述的三苯胺衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的三苯胺衍生物作为光敏剂在诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型中的应用。
23、本发明提供的一种诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的三苯胺衍生物光敏剂作为光敏剂,光照下能够产生大量i型ros,可以将促进肿瘤活性的m2表型巨噬细胞转化为抗肿瘤m1表型巨噬细胞,实现诱导抗肿瘤免疫功能,并且表现出良好的生物相容性。
24、本发明提供的诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的三苯胺衍生物作为光敏剂,表现出优异的光热转化效率和光热稳定性,实现光动力治疗和光热治疗相互促进的协同光疗。
25、本发明提供的三苯胺衍生物作为光敏剂同时具有靶向高尔基体和抑制肿瘤细胞的功能,可用作潜在的抗肿瘤药物。
1.一种诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型的三苯胺衍生物光敏剂,其特征在于,所述光敏剂具有式i所示结构:
2.权利要求1所述的光敏剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述第一有机溶剂包括甲苯;所述对甲苯胺与1-溴-4-碘苯的摩尔比为1∶(2~3);所述对甲苯胺、三(二亚苄基丙酮)二钯、二茂铁和叔丁醇钠的摩尔比为100∶(1~2)∶3∶300;所述对甲苯胺和第一有机溶剂的用量比为2.52mol∶25ml。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述反应1的温度为110℃-120℃,时间为32h-40h。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述第二有机溶剂包括甲苯和甲醇;所述具有式ii所示结构化合物和5-甲酰基-2-噻苯硼酸的摩尔比为1∶(2~3);所述具有式ii所示结构化合物、1,1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯和碳酸铯的摩尔比为10∶(1~2)∶50;所述具有式ii所示结构化合物和第二有机溶剂的用量比为1mol∶50ml。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述反应2的温度为70℃-80℃,时间为20h-28h。
7.根据权利要求2、4或6所述的制备方法,其特征在于,所述反应1和反应2均在保护气氛中进行。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述第三有机溶剂包括二氯甲烷;所述具有式iii所示结构化合物与丙二腈的摩尔比为1∶(2~3);所述具有式iii所示结构化合物和三乙胺的摩尔比为1∶(70~80);所述具有式iii所示结构化合物和第三有机溶剂的用量比为0.1mol∶10ml。
9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述反应3的温度为40℃-50℃,时间为2h-4h。
10.权利要求1所述的三苯胺衍生物或权利要求2~9任一项所述的制备方法制备得到的三苯胺衍生物作为光敏剂在诱导肿瘤巨噬细胞极化为m1表型中的应用。