一种2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法与流程

本发明涉及一种2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，属于有机化合成。

背景技术：

1、2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮，为类白色或黄色固体，熔点135-137℃，是一种重要的医药中间体，用于治疗自身免疫疾病和癌症，也是一种新型配体中间体。其中可与过渡金属形成稳定的配合物，应用于催化反应领域，如专利cn106478740利用这个原料制备了镍配合物，有效催化乙烯聚合；专利wo2021/252667报道以2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮为中间体可以合成wee1抑制剂，用于治疗因细胞过度增殖而突出的癌症，该抑制剂结构式表示如下：

2、

3、目前2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮合成方法主要是专利wo 2021/252667公开的。其公开的方法是以苄胺和环戊酮为原料，首先缩合成席夫碱，接着与醋酸酐和三乙胺作用下乙酰胺化，接着在三氯氧磷作用下关环，随后与邻苯二甲酸酐和双氧水氧化生成n-氧化物，随后与醋酸酐发生boekelheide反应，随后水解，最后tempo催化下次氯酸钠溶液氧化得到2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮。其反应方程式表示如下：

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5、通过对该路线进行实验，顺利得到目标产物，但实验过程出现以下俩点难以彻底解决：其一，三氯氧磷关环过程中出现大量焦油和刺鼻辣眼的氯苄，后处理极其困难，在放大过程中对设备腐蚀。其二，tempo催化氧化ph控制和次氯酸钠水溶液氧化会出现氧化过的情况，出现多种杂质，造成产物不易分离。

6、上述专利公开的2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的合成方法，反应步骤长，三废大，对设备腐蚀性大，tempo氧化反应不易控制等因素，因此，如何有效降低操作步骤，三废少成为了2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮制备领域需要亟待解决的技术问题之一。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的上述问题，本发明公开了一种2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，以2-溴-6-氯吡啶为原料，与格氏试剂交换，接着与环丙酮反应得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇，最后硝酸铈铵氧化得到2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮，本发明的制备方法得到的2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮，后处理简单，产物易于分离，步骤短，对工业化生产有借鉴作用。

2、本发明所述一种2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，反应路线表示如下：

3、

4、所述该制备方法包括如下步骤：

5、步骤a：将2-溴-6-氯吡啶与异丙基格氏试剂交换反应，得到6-氯吡啶-2-卤化镁，接着与环丙酮反应得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇；

6、步骤b：将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇在硝酸铈铵存在下反应，后处理得到2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮。

7、进一步地，所述步骤a操作为：将2-溴-6-氯吡啶与有机溶剂混合，降温-10～0℃，缓慢加入格氏试剂，0℃反应2小时，再次降温至-25～-20℃，滴加环丙酮，缓慢升温至10℃，经后处理得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇；

8、进一步地，所述步骤b操作为：将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇、有机溶剂、相转移催化剂和水混合，降温至0-5℃，分批加入硝酸铈铵氧化，后处理得到2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮。

9、进一步地，所述步骤a中有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

10、进一步地，所述步骤a中异丙基格氏试剂选自异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液或异丙基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液。

11、进一步地，所述步骤a中2-溴-6-氯吡啶、格氏试剂与环丙酮摩尔比为1：1.05-1.10：1.20-1.30。

12、进一步地，所述步骤b中有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。

13、进一步地，所述步骤b中相转移催化剂选自十二烷基二甲基苄基氯化铵即劳拉氯铵。

14、进一步地，所述步骤b中1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇与硝酸铈铵摩尔比为1：1.35-1.50。

15、进一步地，所述步骤b后处理用异丙醇升温打浆纯化。

16、发明有益效果

17、1本发明步骤简、短三废少、质量稳定、收率高，后处理简单，产物易于分离。

18、2利用相转移催化剂下应用硝酸铈铵不仅提高反应速度，并且较少杂质过多的生成，易于控制。

技术特征：

1.一种2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：步骤a操作为，将2-溴-6-氯吡啶与有机溶剂混合，降温-10～0℃，缓慢加入异丙基格氏试剂，0℃反应2小时，再次降温至-25～-20℃，滴加环丙酮，缓慢升温至10℃，经后处理得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇。

3.根据权利要求1所述2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：步骤b操作为，将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇、有机溶剂、相转移催化剂和水混合，降温至0-5℃，分批加入硝酸铈铵氧化，后处理得到2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮。

4.根据权利要求2所述2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

5.根据权利要求2所述2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，异丙基格氏试剂选自异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液或异丙基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液。

6.根据权利要求2所述2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，2-溴-6-氯吡啶、格氏试剂与环丙酮摩尔比为1：1.05-1.10：1.20-1.30。

7.根据权利要求3所述2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。

8.根据权利要求3所述2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，相转移催化剂选自十二烷基二甲基苄基氯化铵。

9.根据权利要求3所述的一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇与硝酸铈铵摩尔比为1：1.35-1.50。

技术总结
本发明公开了一种2‑氯‑5,6‑二氢环戊基[B]吡啶‑7‑酮的制备方法，属于医药中间体领域。具体操作步骤：以2‑溴‑6‑氯吡啶为原料，与异丙基格氏试剂交换，接着与环丙酮反应得到1‑(6‑氯吡啶‑2‑基)环丙烷‑1‑醇，最后硝酸铈铵氧化得到2‑氯‑5,6‑二氢环戊基[B]吡啶‑7‑酮，本发明制备方法反应步骤短，后处理简单，产物易于分离，对工业化生产有借鉴作用。

技术研发人员：刘启宾,李晓,刘经红,郑鹏
受保护的技术使用者：大连双硼医药化工有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21