一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体制备，尤其涉及一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法。

背景技术：

1、2,3,4,5-四氟苯甲酸是合成抗菌药物的重要医药中间体，2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成主要有四氯苯酐法、2,3,4,5-四氟苯甲醇法和邻苯二腈法，其中，邻苯二腈法的反应条件温和，工业化生产容易，但是我国尚无邻苯二腈原料，因此无法使用该工艺合成；2,3,4,5-四氟苯甲醇法的反应步骤相对较少，但是原料难得，无法实现工业化生产，而四氯苯酐法存在反应步骤多，收率较低的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，该医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法旨在解决现有技术下原料难得、反应步骤多和收率较低的技术问题。

2、本发明的技术方案为：一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其步骤如下：

3、步骤一：在三颈烧瓶中加入冰乙酸和四氟邻苯二甲酸酐，搅拌的同时并进行加热，待回流开始后，用恒压滴液漏斗滴加苯胺，反应4小时后冷却反应液至结晶完全析出，抽滤、水洗并烘干，得到n-苯基-四氟邻苯二甲酰亚胺，往干净的三颈烧瓶中依次加入n-苯基-四氟邻苯二甲酰亚胺、kf、溶剂及聚乙二醇6000并加热，反应结束后，经冷却，减压回收溶剂，过滤除盐，滤饼用溶剂洗涤，将滤液倒入冷水中，析出n-苯基-四氟邻苯二甲酰亚胺土黄色沉淀，抽滤后水洗干燥，然后用乙酸和水重结晶得到浅黄色固体状n-苯基-四氟邻苯二甲酰亚胺；

4、步骤二：在1号四颈烧瓶中加入氢氧化钾溶液、十六烷基三甲基溴化铵和步骤一中的n-苯基-四氟邻苯二甲酰亚胺，在98～106℃下反应40min后，将反应液冷却至室温，加入活性炭后升温至70℃，搅拌30min后过滤并冷却至室温，缓慢滴加浓硫酸到上层清液无沉淀析出时为止，搅拌1小时后停止反应，并进行过滤、洗涤和干燥，得到的灰色产品为n-苯基-2-羟基-3,4,5,6-四氟苯甲酰胺；

5、步骤三：在2号四颈烧瓶中加入n,n-二甲基乙醇胺和步骤二中的n-苯基-2-羟基-3,4,5,6-四氟苯甲酰胺，升温至沸腾后保温反应4小时，减压蒸出溶剂，补加甲苯，加热回流1小时后，缓慢搅拌至冷却，然后经过滤、洗涤和干燥处理，得到的淡黄色产品为n-苯基-2,3,4,5-四氟苯甲酰胺；

6、步骤四：在3号四颈烧瓶中加入步骤三中的n-苯基-2,3,4,5-四氟苯甲酰胺、硫酸和乙酸，在120～140℃下反应15小时，用氢氧化钠中和无机酸后，用甲苯萃取，合并萃取液，洗涤萃取液3次，将萃取液转入4号四颈烧瓶中，加入氢氧化钠搅拌1小时后，转入分液漏斗中，分出下层水相，向水相中缓慢滴加浓盐酸到上层清液无沉淀析出时为止，冷却母液至0℃，静置后过滤并干燥，得到2,3,4,5-四氟苯甲酸。

7、作为优选，步骤一中溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜。

8、作为优选，三颈烧瓶和四颈烧瓶上均装有温度计、搅拌器和冷凝管。

9、作为优选，步骤一中冰乙酸、四氟邻苯二甲酸酐和苯胺的质量比为150：20～22：7～8。

10、作为优选，步骤二中氢氧化钾溶液的浓度为1.5mol/l，氢氧化钾溶液、十六烷基三甲基溴化铵、n-苯基-四氟邻苯二甲酰亚胺和活性炭的质量比为100：1：21：1。

11、作为优选，步骤三中n,n-二甲基乙醇胺、n-苯基-2-羟基-3,4,5,6-四氟苯甲酰胺和甲苯的质量比为45：8：45。

12、作为优选，步骤四中n-苯基-2,3,4,5-四氟苯甲酰胺、硫酸、乙酸和氢氧化钠的质量比为13.5：75：40：50。

13、作为优选，步骤四中甲苯萃取的用量为100ml/次、萃取3次。

14、作为优选，步骤四中洗涤萃取液选用饱和氯化钠溶液。

15、本发明的有益效果：选用的原料易于获取，价格低廉，从而有效降低2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备成本，通过乙酸来增溶，配合制备的工艺，有效降低了反应的温度，缩短了反应所需的时间，同时减少了副反应和焦油生成量，简化了分离过程，提高了收率，适合工业化生产，步骤简单，易于操作。

技术特征：

1.一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法；其特征在于：其步骤如下：

2.根据权利要求1所述的一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤一中溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜。

3.根据权利要求1所述的一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：三颈烧瓶和四颈烧瓶上均装有温度计、搅拌器和冷凝管。

4.根据权利要求1所述的一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤一中冰乙酸、四氟邻苯二甲酸酐和苯胺的质量比为150：20～22：7～8。

5.根据权利要求1所述的一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤二中氢氧化钾溶液的浓度为1.5mol/l，氢氧化钾溶液、十六烷基三甲基溴化铵、n-苯基-四氟邻苯二甲酰亚胺和活性炭的质量比为100：1：21：1。

6.根据权利要求1所述的一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤三中n,n-二甲基乙醇胺、n-苯基-2-羟基-3,4,5,6-四氟苯甲酰胺和甲苯的质量比为45：8：45。

7.根据权利要求1所述的一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤四中n-苯基-2,3,4,5-四氟苯甲酰胺、硫酸、乙酸和氢氧化钠的质量比为13.5：75：40：50。

8.根据权利要求1所述的一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤四中甲苯萃取的用量为100ml/次、萃取3次。

9.根据权利要求1所述的一种医药中间体2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备方法，其特征在于：步骤四中洗涤萃取液选用饱和氯化钠溶液。

技术总结
本发明涉及医药中间体制备技术领域，尤其涉及一种医药中间体2,3,4,5‑四氟苯甲酸的制备方法。技术问题：该医药中间体2,3,4,5‑四氟苯甲酸的制备方法旨在解决现有技术下原料难得、反应步骤多和收率较低的技术问题。技术方案：一种医药中间体2,3,4,5‑四氟苯甲酸的制备方法，其步骤如下：步骤一：在三颈烧瓶中加入冰乙酸和四氟邻苯二甲酸酐；步骤二：制备N‑苯基‑2‑羟基‑3,4,5,6‑四氟苯甲酰胺；步骤三：制备N‑苯基‑2,3,4,5‑四氟苯甲酰胺；步骤四：得到2,3,4,5‑四氟苯甲酸。本发明选用的原料易于获取，价格低廉，从而有效降低2,3,4,5‑四氟苯甲酸的制备成本，通过乙酸来增溶，有效降低了反应的温度，缩短了反应所需的时间，同时减少了副反应和焦油生成量，简化了分离过程，提高了收率。

技术研发人员：徐志,刘民,潘丽
受保护的技术使用者：盐城嘉昊辰科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7