一种联苯三氮唑类衍生物及其制备方法和应用

本发明属于药物化学，具体涉及一种联苯三氮唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、透明质酸(hyaluronic acid，ha)是一种由交替的d-葡萄糖醛酸和n-乙酰-d-葡萄糖胺组成的多糖，在受精、胚胎发育、细胞迁移分化、器官的形成、伤口的愈合、炎症、肿瘤生长转移等人体的发育和调控过程中起着非常重要的作用。透明质酸酶是一种可以降解透明质酸的酶，可来源于真核生物、原核生物和病毒。

2、透明质酸酶抑制剂在多种疾病的进程中都具有十分重要的意义。例如，过度表达的透明质酸酶降解细胞外基质有助于肿瘤细胞的迁移和增殖；透明质酸酶的稳态会影响细胞外基质(ecm)结构的完整性、皱纹的形成和皮肤保湿等，是一个与皮肤老化相关重要生理因素；来源于细菌的透明质酸酶可能损害中性粒细胞功能，促进非人灵长类动物b族链球菌侵袭和早产。因此，透明质酸酶抑制剂可为人类恶性肿瘤提供新的治疗策略，能够延缓皮肤衰老，有助于治疗上行性gbs感染，可作为研究该酶、其底物和产物在细菌感染过程中的作用的工具，是抗菌联合治疗的潜在候选物。

3、目前透明质酸酶抑制剂主要来源于植物提取物(如仙人草提取物、积雪草甙、藤茶黄酮和鸢尾苷)、微生物产物提取物(如腺苷七肽)等，但不论是植物提取物还是微生物提取，都会因批次差异导致有效成分含量差异大，纯度不高，效果不稳定等问题出现。

4、因此，针对透明质酸酶开发活性高、毒副作用低的新型合成类抑制剂是十分有必要的。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于提供一种联苯三氮唑类衍生物。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、一种联苯三氮唑类衍生物，该衍生物的结构式如式ⅰ所示：

4、

5、其中，r1基团选自a1、a2、b1或b2四个基团中的任意一种：

6、

7、本发明的目的之二在于提供一种上述联苯三氮唑类衍生物的制备方法，其中，当所述r1基团选自a1或a2基团时，该联苯三氮唑类衍生物的制备方法为：将fmoc-d-炔丙基甘氨酸或fmoc-l-炔丙基甘氨酸溶解于叔丁醇溶液中，加入4-乙酰基-3-叠氮联苯，再依次加入醋酸铜和抗坏血酸，室温反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后旋干即得到所需联苯三氮唑类衍生物。

8、该合成路径可表示如下：

9、

10、a：3-溴苯胺(化合物1)溶于甲苯、无水乙醇和饱和碳酸钠的混合溶液中，依次加入4-乙酰基苯硼酸(化合物2)，双(三苯基膦)氯化钯(ⅱ)，氮气氛围下加热回流，反应过夜，反应结束后萃取纯化，得到4-乙酰基-3-氨基联苯(化合物3)；

11、b：4-乙酰基-3-氨基联苯溶解于甲醇和水的混合溶液中，加入全氟丁基磺酰叠氮，再依次加入五水硫酸铜和碳酸氢钾，室温反应过夜，反应结束后经萃取纯化，得到4-乙酰基-3-叠氮联苯(化合物4)；

12、c：fmoc-d-炔丙基甘氨酸或fmoc-l-炔丙基甘氨酸溶解于叔丁醇溶液中，加入4-乙酰基-3-叠氮联苯，再依次加入醋酸铜和抗坏血酸，室温反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后旋干并纯化即得到联苯三氮唑类衍生物a1或a2。

13、当所述r1基团选自b1或b2基团时，该联苯三氮唑类衍生物的制备方法为：在合成4-乙酰基-3-叠氮联苯(化合物4)的基础上，a.3-炔基苯胺(化合物9)或4-炔基苯胺(化合物10)溶解于dmf溶液中，加入4-乙酰基-3-叠氮联苯(化合物4)，再依次加入抗坏血酸和叔丁基三氯乙酰亚胺酯，最后加入五水硫酸铜和水，室温搅拌反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥后得到粗品，粗品纯化得到黄色固体1-(3'-(4-(3-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙-1-酮或1-(3'-(4-(4-氨基苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙-1-酮(化合物12)；

14、b.4,7-二氯喹啉溶解于无水乙醇，加入化合物11或化合物12，加热回流反应，减压脱水缩合并纯化得到联苯三氮唑类衍生物b1或b2。

15、该合成路径可表示如下：

16、

17、制备路线主要为了解释说明本发明，而不是对其进行限制。

18、本发明目的之三在于提供一种如上所述的联苯三氮唑类衍生物和/或所述的联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐作为透明质酸酶抑制剂的应用。

19、本发明目的之四在于提供一种如上所述的联苯三氮唑类衍生物和/或所述的联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐在制备抑制透明质酸酶的药物中的应用。

20、本发明目的之五在于提供一种如上所述的联苯三氮唑类衍生物和/或所述的联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐在制备与透明质酸相关的疾病的药物中的应用。

21、优选的，所述与透明质酸相关的疾病为免疫性炎症。

22、本发明目的之六在于提供一种如上所述的联苯三氮唑类衍生物和/或所述的联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐在含有透明质酸产品中的应用。

23、优选的，所述产品为皮肤护理产品和/或毛发护理产品，例如护肤乳液、化妆水、护肤精华、洗面奶、沐浴液、洗发露等。

24、优选的，所述联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐包括联苯三氮唑类衍生物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属中任意一种成的盐，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸中的任意一种，所述有机酸为醋酸、马来酸、枸橘酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸中的任意一种，所述碱金属为锂，钠、钾中的任一种；所述碱土金属为钙、镁中的任意一种。

25、本发明的有益效果在于：

26、本发明提供了一类含联苯三氮唑结构的新型透明质酸酶抑制剂，其活性比阳性对照vcpal等更强，细胞毒性轻微，且对lps刺激的raw264.7的一氧化氮(no)释放具有显著的抑制作用，表明具有明显的抗炎活性。

技术特征：

1.一种联苯三氮唑类衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(ⅰ)所示：

2.一种如权利要求1所述的一种联苯三氮唑类衍生物的制备方法，其特征在于，

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4-乙酰基-3-叠氮联苯的结构如下：

4.一种如权利要求1所述的联苯三氮唑类衍生物和/或所述的联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐作为透明质酸酶抑制剂的应用。

5.一种如权利要求1所述的联苯三氮唑类衍生物和/或所述的联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐在制备抑制透明质酸酶的药物中的应用。

6.一种如权利要求1所述的联苯三氮唑类衍生物和/或所述的联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐在制备与透明质酸相关的疾病的药物中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与透明质酸相关的疾病为免疫性炎症。

8.一种如权利要求1所述的联苯三氮唑类衍生物在含有透明质酸产品中的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述产品为皮肤护理产品和/或毛发护理产品。

10.如权利要求4-9任一项所述的应用，所述联苯三氮唑类衍生物在药理学上容许的盐包括联苯三氮唑类衍生物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属中任意一种成的盐，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸中的任意一种，所述有机酸为醋酸、马来酸、枸橘酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸中的任意一种，所述碱金属为锂，钠、钾中的任一种；所述碱土金属为钙、镁中的任意一种。

技术总结
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种联苯三氮唑类衍生物及其制备方法和应用。该联苯三氮唑类衍生物结构式该衍生物的结构式如式Ⅰ所示：本发明提供的含联苯三氮唑结构化合物可抑制透明质酸酶活性，且细胞毒性轻微，有潜力发展成为透明质酸酶抑制剂并应用于抑制透明质酸酶的药物或含透明质酸产品生产中。联苯三氮唑类衍生物对LPS刺激的RAW264.7的一氧化氮释放具有显著的抑制作用，表明具有一定的抗炎活性。

技术研发人员：张煚,秦艺曼,王玲,王鸿翔,殷光愿,张祥
受保护的技术使用者：安徽医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6