4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊二烯-2-酮的制备方法与流程

本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊二烯-2-酮的合成方法。

背景技术：

1、日本武田制药公司研发的血管紧张素ii受体阻滞剂阿齐沙坦酯(式6，azilsartanmedoxomil，商品名：edarbi)获得美国fda批准用于成人高血压的治疗。

2、

3、wo2005080384(a2)专利申请公开了阿齐沙坦酯的合成工艺，该合成工艺以阿齐沙坦与侧链式1(4-羟甲基-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮)为原料合成阿齐沙坦酯(式6)。式1作为阿齐沙坦酯的重要侧链，开发一种价格低廉且高纯度和高收率的式1合成新工艺至关重要。

4、

5、专利文献wo2015046403 a1报道了式1的一种合成方法，该法使用4-(氯甲基)-1,3二氧杂环戊烯-2-酮和甲酸为原料进行反应，经过一系列的操作后柱层析得到目标产物，收率43％。该法中4-(氯甲基)-1,3二氧杂环戊烯-2-酮的合成需要乙偶姻和有毒性的光气/双光气/三光气反应成dmdo(式2)后再经过氯化得到，整个合成路线操作复杂操作繁琐，收率和质量都不理想。

6、因此，本领域急需操作简便，反应条件温和以及有利于工业化大生产的4-羟甲基-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的合成方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种4-羟甲基-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的合成方法，所述方法应具备操作简便，反应条件温和以及收率高等优点。

2、本发明提供式1所示化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：

3、

4、所述方法包括以下步骤：

5、1)无水乙醛与碳酸二苯酯反应生成式2化合物；

6、2)式2化合物与过氧叔丁醇发生反应生成式1化合物。

7、在具体的实施方式中，在步骤1)中，无水乙醛与碳酸二苯酯通过“一锅法”反应生成式2化合物。

8、在具体的实施方式中，在步骤1)中，无水乙醛与碳酸二苯酯在有催化剂存在下反应，所述催化剂选自式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物或它们的混合物；优选式3所示化合物(维生素b1)

9、

10、在具体的实施方式中，所述催化剂与无水乙醛的摩尔比为0.005:1至0.025:1；优选0.01:1.0。

11、在具体的实施方式中，无水乙醛与碳酸二苯酯在有碱存在下反应，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或它们的混合物；优选碳酸钾。

12、在具体的实施方式中，在步骤1)中，无水乙醛与碳酸二苯酯在60℃～120℃，优选95～100℃的温度下反应。

13、在具体的实施方式中，在步骤2)中，式2化合物与过氧叔丁醇在有催化剂存在下反应，所述催化剂选自二氧化硅、二氧化硒、氧化铝合铜或它们的混合物；优选氧化铝合铜。

14、在具体的实施方式中，在步骤2)中，式2化合物与过氧叔丁醇在0℃～80℃，优选10℃～15℃的温度下反应。

15、在具体的实施方式中，式1化合物的收率在98％以上，优选99％以上。

16、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技术特征：

1.式1所示化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，无水乙醛与碳酸二苯酯通过“一锅法”反应生成式2化合物。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，无水乙醛与碳酸二苯酯在有催化剂存在下反应，所述催化剂选自式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物或它们的混合物；优选式3所示化合物(维生素b1)

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化剂与无水乙醛的摩尔比为0.005:1至0.025:1；优选0.01:1.0。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，无水乙醛与碳酸二苯酯在有碱存在下反应，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或它们的混合物；优选碳酸钾。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，无水乙醛与碳酸二苯酯在60℃～120℃，优选95～100℃的温度下反应。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，式2化合物与过氧叔丁醇在有催化剂存在下反应，所述催化剂选自二氧化硅、二氧化硒、氧化铝合铜或它们的混合物；优选氧化铝合铜。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，式2化合物与过氧叔丁醇在0℃～80℃，优选10℃～15℃的温度下反应。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，式1化合物的收率在98％以上，优选99％以上。

技术总结
本发明公开了一种式1化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示。在本发明的方法中，在有催化剂C1存在下，在碱B1条件于温度T1下将无水乙醛与碳酸二苯酯一锅法生成式2化合物，式2化合物用催化剂C2在温度T2下与过氧叔丁醇发生反应生成式1化合物。本发明制备方法简单，反应条件温和，反应收率高，便于工业化生产。

技术研发人员：杨小龙,裴啤兵,陈潜,杨铁波,谢桃林,吕兴红,杨凯米柯
受保护的技术使用者：黄冈鲁班药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27