一种氟苯尼考中间体的制备方法与流程

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。

背景技术：

1、氟苯尼考能与细菌70s核糖体的50s亚基紧密结合，抑制rna与核蛋白体的结合降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成，体内分布广泛，吸收好，生物利用度高达96%，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用好，能通过血脑屏障，且与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不与人类用药形成交叉耐药性，对许多细菌具有抑制作用，用于治疗或预防牛和鱼等动物的细菌感染性疾病（牛和猪呼吸道疾病）。目前，苯尼考广泛应用于兽医临床，具有广阔的应用前景。

2、文献《氟苯尼考及其中间体的合成研究进展》中总结了两种制备方法一种以d-对甲砜基苯丝氨酸为原料，在甲醇溶液中，选用二氯亚砜和硼氢化钠的还原体系，60℃保温2-3天，转化率为55%。该工艺缺点是反应时间过长，羧酸长时间高温可能存在变质的风险，反应转化率不高；另一种是以d-对甲砜基苯甲醛为原料，在乙醇溶液中，d-对甲砜基苯甲醛，二乙酰铜和硝基乙醇反应生成3-羟基-3-（4-（甲磺酰基）苯基）-2-硝基丙酸，后在钯炭催化条件下进行加成反应生成d-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇。该工艺缺点是反应时间过长，反应转化率高，但是涉及到加氢，对反应设备要求较高，反应比较危险不利于工业化生产。因此针对上述技术问题，本发明开发了一种氟苯尼考中间体的制备方法。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术的不足，提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，该工艺方法大大提高了。

2、为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

3、（1）d-对甲砜基苯丝氨酸与甲醇按照摩尔比1:20.2-30.3的比例混合，以氯化氢作为催化剂，控制反应温度为60-70℃，反应4-6h后反应结束后减压干燥分别得到d-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和d-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐；

4、（2）取步骤（1）中的d-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和d-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，加入硼氢化钠和thf，控制反应温度为15-25℃，保温反应2.5-3.5h后降温淬灭反应，得到d-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇；其中按照d-对甲砜基苯丝氨酸、thf和硼氢化钠的摩尔比为1:10-20:0.9-1.1的比例加入硼氢化钠和thf。

5、作为一种改进的技术方案，步骤（2）中保温反应一段时间后降温至0-5℃，加入乙酸调节ph至6.5-7.0后淬灭反应。

6、本发明涉及的反应方程见下述内容：

7、步骤（1）的反应方程式

8、

9、步骤（2）的反应方程式

10、

11、采用了上述技术方案后，本发明的有益效果是：

12、本发明以d-对甲砜基苯丝氨酸为原料，加入甲醇后通入氯化氢气体，控制温度，经过6-7h的反应，再通过减压干燥得到d-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和未参与反应的d-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，然后再加入反应溶剂thf，再加入催化剂硼氢化钠，控制反应温度，经过2-3h的保温反应，再降温至0-5℃，加入乙酸调ph至6.5-7淬灭反应，即可得到含有d-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇的料液。其中d-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和未参与反应的d-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，再加入thf和硼氢化钠时，部分硼氢化钠直接还原d-对甲砜基苯丝氨酸甲酯生成d-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇;另一部分硼氢化钠先与氯化氢反应生成硼烷，在bh3/thf体系中将d-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐还原为d-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇。上述工艺方法，第1步反应时间为6-7h，第2步反应时间为2-3h，两步反应的总时间不超过10h，大大降低了反应时间，同时在降低了投料比的情况下大大提高了目的产物的收率。

技术特征：

1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中保温反应一段时间后降温至0-5℃，加入乙酸调节ph至6.5-7.0后淬灭反应。

技术总结
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）D‑对甲砜基苯丝氨酸与甲醇按照摩尔比1:20.2‑30.3的比例混合，以氯化氢作为催化剂，控制反应温度和反应时间，反应结束后减压干燥分别得到D‑对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和D‑对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐；（2）取步骤（1）中的D‑对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和D‑对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，加入硼氢化钠和THF，控制反应温度，保温反应一段时间后降温淬灭反应，得到D‑苏式‑2‑氨基‑1‑对甲砜基苯基‑1,3‑丙二醇。上述工艺方法，两步反应的总时间不超过10h，大大降低了反应时间，同时在降低了投料比的情况下大大提高了目的产物的收率。

技术研发人员：刘君,白青松,赵肖泽
受保护的技术使用者：山东国邦药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1