4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法与流程

本发明属于有机合成，更具体地，涉及一种4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术：

1、双功能团化合物是一类可以特异性地将两种或多种蛋白质结合在一起，从而增强或产生新的生物效应的化合物。随着研究发展，双功能团分子可以应用于靶向嵌合分子，药物杂合体，抗体偶联分子等领域。

2、其中，蛋白降解靶向嵌合分子(简称protac)备受关注，由靶蛋白配体、e3连接酶配体、以及连接两个配体的连接体这三部分组成。它通过将目标靶蛋白和细胞内的e3泛素连接酶的距离拉近，利用泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。相较于传统小分子化合物需要知晓靶蛋白的作用位点和机制，protac则无需竞争性位点，具有用量少、低毒、且不产生耐药性等优点。如今，protac技术已成为新药研发的一个热门方向，为疾病治疗提供新的方法。

3、4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯是一种protac分子的连接体linker，目前文献报道的制备方法有如下两种：

4、其一、用(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯为原料，与甲胺反应16h，得到4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯；

5、其二、用4-(n-叔丁氧羰基氨基)-1-丁醇为原料，用四溴化碳引入溴原子，通过两步反应得到4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯。

6、然而，上述两种方案存在所用原料或试剂价格较高，且反应时间较长等缺点。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种操作简便、反应时间短、且合成成本低的4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。

2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

3、根据本发明实施例的4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：

4、步骤s1，使n-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺与醛类化合物发生缩合反应，得到第一中间产物，所述第一中间产物的结构式如下式(1)所示：

5、

6、来自所述醛类化合物的官能团；

7、步骤s2，使所述第一中间产物与甲基化试剂发生甲基化反应，得到第二中间产物，所述第二中间产物的结构式如下式(2)所示：

8、

9、中，r1表示来自所述甲基化试剂的官能团；

10、步骤s3，使所述第二中间产物发生水解反应，得到4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯。

11、进一步地，所述步骤s1中，所述醛类化合物为苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛中的任意一种。也就是说，上述第一中间产物结构式中的官能团r为苯基ph、对甲氧基苯基4-och3ph、邻氯苯基2-clph中的任意一种。

12、更进一步地，所述步骤s1包括：

13、将所述n-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺加入溶剂中，此后将所述醛类化合物加入其中进行混合，得到混合液：

14、在所述混合液中加入脱水剂，并在惰性气体气氛下升温至20-100℃，反应1-4h，得到所述第一中间产物。

15、进一步地，所述溶剂为二甲苯、甲苯、正庚烷中的任意一种或多种，所述脱水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、或其混合物。

16、进一步地，所述n-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺：醛类化合物：脱水剂的摩尔量比为1:(1～1.5):(1～3)。

17、进一步地，所述步骤s2中，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷。也就是说，上述结构式(2)中来自甲基化试剂的官能团r1表示ch3oso2o-或i-。

18、更进一步地，所述步骤s2包括：

19、待所述步骤s1反应结束后，冷却后抽滤除去固体然后向母液中加入所述甲基化试剂，并在惰性气体气氛下升温至20-100℃，反应2-8h，得到所述第二中间产物。

20、进一步地，所述n-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺：甲基化试剂的摩尔量比为1：(1～1.5)。

21、进一步地，所述步骤s3包括：

22、待所述步骤s2反应结束后，冷却并分液，下层加入清水并搅拌以进行所述水解反应，生成所述4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯。

23、进一步地，所述制备方法还包括如下步骤：

24、步骤s4，待所述水解反应结束后在母液中加入乙酸乙酯萃取并分液，其中水相加入碳酸钠调ph并减压浓缩，接着加入二氯甲烷，并通过脱水剂脱水干燥，蒸干溶剂，得到4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯。

25、本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：

26、根据本发明实施例的4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，原辅料价廉易得，条件易控；

27、进一步地，本发明的制备方法可以采用一锅法，能够有效减少三废，且简单高效，收率高。

技术特征：

1.一种4-(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，所述醛类化合物为苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻氯苯甲醛中的任意一种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1包括：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲苯、甲苯、正庚烷中的任意一种或多种，所述脱水剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙、或其混合物。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述n-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺：醛类化合物：脱水剂的摩尔量比为1:(1～1.5):(1～3)。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷、或其混合物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2包括：

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述n-叔丁氧羰基-1,4-丁二胺：甲基化试剂的摩尔量比为1：(1～1.5)。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3包括：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：

技术总结
本发明提供一种4‑(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，使N‑叔丁氧羰基‑1,4‑丁二胺与醛类化合物发生缩合反应，得到第一中间产物；步骤S2，使所述第一中间产物与甲基化试剂发生甲基化反应，得到第二中间产物；步骤S3，使所述第二中间产物发生水解反应，得到4‑(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯。根据本申请的4‑(甲基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法，原辅料价廉易得，条件易控；进一步地，本发明的制备方法可以采用一锅法，能够有效减少三废，且简单高效，收率高。

技术研发人员：李晓林,王子安,刘天柱,赵欣欣,李良源,汪鹏飞,罗宇
受保护的技术使用者：苏州昊帆生物股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29