BRD4/NAMPT双靶向抑制剂及其作为抗肝癌药物的应用

本发明属于双靶向化合物及其医药新用途，具体涉及一种brd4/nampt双靶向抑制剂及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用。

背景技术：

1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)是一种转递氢离子的辅酶，参与细胞物质代谢、能量合成、dna修复等多项重要生理活动。肿瘤细胞的能量和物质需求远大于正常细胞，因此肿瘤细胞对nad+的依赖性更高，对控制nad+生物合成途径的关键酶的变化更为敏感。目前研究显示，肿瘤细胞通过主要补救合成途径获得nad+，而烟酰胺磷酸核糖转移酶(nampt)是该途径的限速酶。nampt可通过控制nad+的合成直接调节的细胞代谢，也可通过影响nad依赖酶类的活性、上调nadph的水平而间接调控细胞代谢，以提高细胞的生存能力。在多种实体瘤和血液肿瘤中，nampt呈现高表达。因此，nampt有可能是一个治疗癌症的潜在靶点。在人体中，nampt主要从肝脏产生和释放，相对于正常肝细胞，肝癌细胞中的nampt活性要高3倍左右。因此，靶向nampt是一种有效的hcc治疗手段。从作用机制上看，nampt抑制剂可以通过调节细胞内nad水平间接调控nad依赖蛋白的活性，抑制肝癌细胞的的增值、迁移和侵袭。虽然nampt抑制剂是一类有效的抗hcc药物，然而，nampt抑制的肝癌细胞可以通过激活ph途径的naprt酶来获得耐药性，这在很大程度上降低了nampt抑制剂的治疗效果。开发nampt和naprt双重抑制的联用制剂对于发展新型的抗hcc肿瘤药物具有重要意义。

2、溴结构域识别蛋白4(brd4)可以通过两个结构域(bd1和bd2)识别并结合组蛋白氮端尾部的乙酰化赖氨酸残基，参与表观遗传组蛋白翻译后修饰乙酰化信号的传递，调控下游基因转录，在细胞周期、细胞分化和信号转导过程中具有重要作用。brd4在肺癌、乳腺癌、急性髓系淋巴瘤、肝癌等多数恶性肿瘤中高表达,其下游基因如c-myc、cdk、bcl2等与肿瘤的发生发展密切相关，因此被认为是癌症治疗的理想靶点之一。brd4抑制剂能竞争性结合brd4的乙酰赖氨酸结合位点，阻断brd4与组蛋白乙酰化赖氨酸的结合，拮抗brd4对肿瘤发生发展的促进作用，从而抑制肿瘤的增殖和转移。近年来，许多研究表明，brd4抑制剂可以抑制hcc细胞的增殖、迁移和侵袭，并能诱导hcc细胞的凋亡。靶向brd4是一种有前途的hcc治疗策略。值得注意的是，brd4抑制剂在抑制c-myc、yap1等基因转录的同时，还能降低naprt的表达，将其与nampt抑制剂联合使用时，能够显著降低hcc细胞中的nad+水平，表现出对hcc细胞良好的协同抗增殖活性。

3、多靶点药物可以降低毒性、增加疗效，并且有望解决耐药性问题。另外，多靶点药物可以避免联合用药存在的缺陷。本发明将brd4抑制剂和nampt抑制剂的活性片段进行合理拼接得到了brd4/nampt双靶向抑制剂，有望解决nampt抑制剂在肝癌治疗中产生的耐药性问题以及nampt抑制剂毒性较大的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供了一种高效低毒的brd4/nampt双靶向抑制剂及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用。

2、本发明为实现上述目的采用如下技术方案：brd4/nampt双靶向抑制剂，其特征在于：所述brd4/nampt双靶向抑制剂为结构通式如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物或其前药：

3、其中r选自

4、l连接基团选自：

5、

6、优选地，式i所示的化合物包括：

7、

8、本发明的第二方面，是提供上述brd4/nampt双靶向抑制剂的制备方法，本实施例所述双靶向化合物合成路线如下所示：

9、合成路线1：

10、

11、合成路线2：

12、

13、合成路线3：

14、

15、对于化合物合成的具体方法，将在下文实施例部分进一步详述。

16、在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，以及一种或多种药用载体。优选地，所述药物组合物为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

17、在一个实施方案中，本发明的药物组合物中还包含其它治疗药物。优选地，所述其它治疗药物为肿瘤化疗药物、肿瘤靶向药物、肿瘤免疫治疗药物或肿瘤药物偶联物中的一种或多种。

18、另一个实施方案涉及本发明的brd4/nampt双靶向抑制剂中式i所示的化合物或药物组合物作为抗肝癌药物的应用。

19、本发明的化合物通过nampt与brd4抑制活性测试，证明大多数化合物对两个靶点都显示了较高的抑制活性。其中，优选化合物显示了对两个靶点较高及平衡的的抑制活性。进一步通过体外抗增殖活性测试，优选化合物a2显示了对hcc细胞较好的抑制活性及其对正常肝细胞(lx-2)较高的选择性。与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明所述的双靶向化合物能够有效克服单一nampt抑制剂对肝癌耐药的问题，在临床肝癌治疗方面有较好的应用前景。

技术特征：

1.brd4/nampt双靶向抑制剂，其特征在于：所述brd4/nampt双靶向抑制剂为结构通式如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物或其前药：

2.根据权利要求1所述的brd4/nampt双靶向抑制剂，其特征在于：式i所示的化合物包括：

3.一种权利要求1所述的brd4/nampt双靶向抑制剂的制备方法，其特征在于式i所示的化合物的合成路线如下所示：

4.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1或2中式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药，以及一种或多种药用载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中还包含其它治疗药物，该其它治疗药物为肿瘤化疗药物、肿瘤靶向药物、肿瘤免疫治疗药物或肿瘤药物偶联物中的一种或多种。

7.权利要求1或2所述的brd4/nampt双靶向抑制剂中式i所示的化合物或权利要求4～6中任意一项所述的药物组合物在制备抗肝癌药物的应用。

技术总结
本发明公开了一种BRD4/NAMPT双靶向抑制剂及其作为抗肝癌药物的应用，其中BRD4/NAMPT双靶向抑制剂为结构通式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物或其前药：本发明所述的双靶向抑制剂可同时抑制BRD4和NAMPT活性并用于制备抗肝癌药物。本发明提供的类双靶向抑制剂能有效克服单一NAMPT抑制剂对肝癌耐药的问题，在临床肝癌治疗方面有较好的应用前景。

技术研发人员：武利强,尹春佳,丁冉,杨晓娟
受保护的技术使用者：新乡医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17