三环杂环衍生物及其组合物和应用的制作方法

本发明涉及一种作为parg抑制剂的三环杂环衍生物。本发明同时涉及制备所述三环杂环衍生物的方法，药物组合物，和涉及parg活性的疾病的治疗方法，例如，癌症和其他疾病。

背景技术：

0、技术背景

1、dna损伤修复(ddr)是细胞识别和纠正编码其基因组的dna分子损伤的一系列过程的集合。但癌症一旦形成，dna修复途径就成为一把双刃剑，因为它们会促进癌细胞对化疗和放疗造成dna损伤的修复和细胞存活。另一方面，dna修复受损的癌症很容易受到dna损伤，并且依赖于其它的互补修复途径，这些途径可作为被开发用于治疗癌症的策略。

2、异常的ddr通常会使癌细胞对特定类型的dna损伤敏感，因此有缺陷的ddr可以开发成靶向癌症疗法。针对dna修复缺陷已成为癌症治疗中经过验证且有效的策略。例如，聚(adp-核糖)聚合酶(parp)在治疗brca缺陷型乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌方面取得了成功(audeh mw等，2010)。

3、聚(adp-核糖基)化(parylation)是一种独特的翻译后修饰，通过不同的分子途径，特别是dna修复来维持基因组稳定性(kraus wl等，2015)。parp与断裂的dna结合以及parp自身聚adp-核糖(par)的快速合成是单链和dna修复过程中最早的事件之一。目前，parp抑制剂主要抑制parp1和parp2酶活性，从而抑制parp1/2依赖性dna修复。最近，对parp抑制剂的临床耐药性已被报道(drost和jonkers，2014)(barber lj等，2013)(tobalina l等，2021)，因此需要dna损伤修复机制的其它替代的抑制剂。

4、parylation是一种短暂的翻译后修饰，可被par糖水解酶快速降解parglycohydrolase(parg)(barkauskaite e等，2015)。当parp与par结合时，其催化活性会降低，因此parg活性有助于将parp恢复到其催化活性形式(curtin和szabo，2013)。与parp类似，parg也促进dna双链断裂(dsb)和单链断裂(ssb)修复(mortusewicz o等，2011)。除了在dna修复中的主要作用外，parg还影响rna剪接、转录和表观遗传调控中的par信号传导(ji和tulin 2009)(le may n等，2012)(dahl m等2014)(guastafierro t等，2013)(caiafa p等，2009)。一些证据表明，parg缺失会抑制ssb修复并降低brca2缺陷细胞的存活率(fathers c等，2012)。然而，其他肿瘤突变可能会导致dsb修复机制缺陷(所谓的“brcaness”)，也可能导致肿瘤细胞对parg抑制敏感。

5、然而，并非所有药物(例如吉西他滨，喜树碱)对parg缺失敏感，这表明parg功能与ddr、化疗和放疗的某些途径具有特异性(fujihara h等，2009)(shirai h等，2013)(zhou y等，2011)。在人类中，parg敲除或缺失可以使肺癌、宫颈癌和胰腺癌细胞对辐射或实验性dna损伤剂(例如过氧化氢、甲基甲磺酸)敏感(ame jc等，2009)(nakadate y等，2013)(shirai h等，2013)。

6、一些研究表明，parg抑制可能为parp耐药细胞提供治疗优势(fisher ae等，2007)。此外，据报道，在乳腺癌细胞中parg的缺失引发的基因表达模式与parp的缺失引发的基因表达模式具有明显不同(frizzell km等，2009)。卵巢癌细胞对parp抑制剂和parg抑制剂的响应不同，对后者的响应更加敏感，是由于持续的复制叉停滞及复制灾难造成的(pillay n等，2019)(coulson-gilmer c等，2021)。

7、最近的研究还表明抑制parg和抑制parp存在机制差异。与parp缺失相比，parg基因缺失毒性会导致nad水平下降，并导致肺癌细胞死亡，这可能是由于能量衰竭造成的(erdelyi k等，2009)。抑制parg还可以消耗nad+，从而增强idh突变肿瘤细胞中烷基化化疗的代谢致死率(nagashima h等，2020)。

8、目前已知的具有细胞渗透性parg抑制剂是很有限的，例如tannic acid或gallotannin或pdd00017273，其对parg的特异性较低且生物利用度有限(sun y等，2012)(fathers c等，2012)(blenn c等，2011)(james di等，2016)。

9、本发明提供一种具有细胞渗透性的parg抑制剂。

技术实现思路

1、本发明尤其涉及一种式(i)所示的化合物，

2、

3、或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物；其中，所述变量定义于本文中。

4、另一方面，本发明提供一种药物组合物，包括：式(i)所示的化合物，或药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物和至少一种药学上可接受的载体。

5、另一方面，本发明提供一种抑制parg的方法，包括：

6、parg与式(i)所示的化合物，或药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物接触。

7、另一方面，本发明提供一种治疗癌症和其他疾病的方法，包括：向患者施用治疗有效量的式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物。

8、一个或多个实施例的细节在下面的描述中阐述。其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求中变得显而易见。

1.一种式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，互变异构体，同位素衍生物，前药或氘代化物，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物如式(ia)，(ib)，

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示化合物如式(ii)所示化合物：

4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，x选自o。

5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，x选自nr5；当x选自nr5，r5选自h，d，cn，orb，c1-c4烷基任选地被r5a取代，如所述c1-c4烷基被取代时，至少被一个r5a取代；其中，每一个r5a独立地选自d，f，cl，cn，nh2，oh，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6卤代烷基，选择性取代的c3-c7环烷基，或选择性取代的4-7元杂环基；其中，所述选择性取代的取代基选自d，卤素，cn，oh，c1-c4烷基，

6.根据权利要求任一项所述的化合物1-5，其特征在于，y3选自n。；

7.根据权利要求任一项所述的化合物1-5，其特征在于，y3选自cr8；r8选自h，d，cn，卤素，oh，nh2，c1-c3烷基，c1-c3卤代烷基，-o-c1-c3烷基，-oc1-c3卤代烷基，c1-c3氰基烷基，或sf5；优选地，r8选自h，d，f，cl，oh，nh2，cn，ch3，ch2ch3，ch2ch2ch3，ch(ch3)2，cf3，chf2，ch2f，ome，och2ch3，

8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，y1选自n，y2选自cr7。

9.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，y1选自cr6，y2选自n。

10.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，y1选自cr6，y2选自cr7。

11.根据权利要求2-3，9-10任一项所述的化合物，其特征在于，r6选自h，d，卤素，cn，no2，ora，sra，sf5，c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；优选地，r6选自h，d，f，cl，br，i，ch3，cf3，-chf2，-ch2f，oh，-och3，ocf3，-sme，b(oh)2，

12.根据权利要求2-3，8,11任一项所述的化合物，其特征在于，r7选自h，d，卤素，cn，no2，ora，sf5，c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；优选地，r7选自h，d，f，

13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于，cy1选自5-6元杂芳基任选地被1，2，3或4个r9取代；优选地，cy1选自5元杂芳基任选地被1，2或3个r9取代。

14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，cy1选自

15.根据权利要求13或14所述的化合物，其特征在于，每一个r9独立地选自h，d，卤素，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c1-c6卤代烷基，oc1-c6烷基，c1-c6卤代烷基，oc3-c7环烷基，c3-c7环烷基，cn，no2，n3，或sf5；其中，所述c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基或c3-c7环烷基任选地被1，2，或3个独立地选自r11的取代基取代；优选地，每一个r9独立地选自h，d，卤素，c1-c6烷基，c1-c6卤代烷基；优选地，每一个r9独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基，cf3，

16.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其特征在于，cy2选自c6-c10芳基，饱和的c3-c10环烷基，部分不饱和的c3-c10环烷基，5-10元杂芳基，饱和的4-14元杂环基或部分不饱和的4-14元杂环基；其中，所述c6-c10芳基，饱和的c3-c10环烷基，部分不饱和的c3-c10环烷基，5-10元杂芳基，饱和的4-14元杂环基或部分不饱和的4-14元杂环基任选地被1，2，3，4或5个r10取代；优选地，cy2选自c6-c10芳基，5-10元杂芳基，饱和的c3-c10单环-环烷基，饱和的c4-c10双环烷基，饱和的c5-c10螺环环烷基，饱和的c4-c10桥环环烷基，c7-c10稠合的环烷基，部分不饱和的c3-c10单环-环烷基，部分不饱和的c4-c10双环烷基，部分不饱和的c5-c10螺环环烷基，部分不饱和的c4-c10桥环环烷基，饱和的4-14元单环-杂环基，饱和的4-14元双环杂环基，饱和的5-14元螺杂环基，饱和的4-14元桥环杂环基，7-14元稠合的杂环基，部分不饱和的4-14元单环-杂环基，部分不饱和的4-14元双环杂环基，部分不饱和的4-14元螺杂环基，部分不饱和的4-14元桥环杂环基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个r10取代。

17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，cy2选自苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三氮唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，喹啉基，喹喔啉基，吡咯并[3,2-b]吡啶基，吲嗪基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或环庚基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，四氢吡咯基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶基，二噁烷基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，氮杂环庚基，二氮杂环辛基，二氮杂环庚基，氧杂氮杂环庚基，氮杂环庚基，硫代吗啉1,1-二氧化基，哌嗪酮基，四氢-2h-噻喃1,1-二氧化基，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基，六氢噻吩并[3,4-c]吡咯基，八氢环戊基[b]吡咯基，八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基，六氢呋喃并[3,2-b]吡咯基，八氢吡喃并[3,2-b]吡咯基，八氢吡咯并[3,2-b]吡啶基，六氢吡咯并[1,2-a]咪唑基，八氢吡咯并[2,3-c]吡啶基，八氢吡咯并[3,2-c]吡啶基，八氢咪唑并[1,2-a]吡啶基，八氢吡咯并[3,4-c]吡啶基，十氢喹啉基，八氢色烯基，十氢喹喔啉基，八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪基，八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氢吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪基，八氢吡喃并[3,2-c]吡啶基，十氢-2,6-萘啶基，八氢吡喃并[3,4-c]吡啶基，八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，六氢噁唑并[3,4-a]吡嗪基，六氢-5h-环戊基[b][1,4]二氧六环基，六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2h)-酮基，六氢[1,4]二氧六环[2,3-c]吡咯基，六氢-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮基，八氢-2h-吡嗪并[1,2-a]吡嗪基，六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3(4h)-酮基，六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，2,6-二氮杂螺[3.4]辛基，2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，2,7-二氮杂螺[4.4]壬基，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基，7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基，6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基，1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基，2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基，2-氧杂螺[3.5]壬基，4,7-二氮杂螺[2.5]辛基，1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基，5,8-二氮杂螺[3.5]壬基，7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基，8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬基，5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬基，2-氮杂双环[1.1.1]戊基，5-氮杂双环[2.1.1]己基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氮杂双环[2.2.2]辛基，6-氮杂双环[3.1.1]庚基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基，3-氮杂双环[3.3.1]壬基，3-氮杂双环[3.3.2]癸基，3-氮杂双环[3.3.3]十一烷基，3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基，2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基，3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基，6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基，3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛基，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基，6,7,8,8a-四氢-5h-[1,2,4]噁二唑并[4,5-a]吡嗪基，4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶基，5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基，5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基，1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基，5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基，1,2,3,6-四氢吡啶基，3,6-二氢-2h-吡喃基，1,2,3,4-四氢吡啶基，3,4-二氢-2h-吡喃基，2,3-二氢-1h-吡咯基，2,5-二氢-1h-吡咯基，2,3-二氢呋喃基，2,5-二氢呋喃基；每一个环任选地被1，2，3，4或5个r10取代。

18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，cy2选自

19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，r10选自h，d，卤素，cn，no2，n3，氧代，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，ora，sra，sf5，nrcora，

20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，每一个r10独立地选自h，d，卤素，cn，no2，n3，氧代，sf5，nhoh，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，i-丁基，叔丁基，戊基，己基，ch2f，chf2，cf3，ch2ch2f，ch2chf2，ch2cf3，ch2oh，ch2och3，ch2ch2och3，ch2sch3，ch2ch2nch3，ch2cn，nh2，nhch3，n(ch3)2，n(ch3)ch2ch3，n(ch3)ch2cf3，oh，och3，och2ch3，ocf3，och2cf3，c(＝s)ch3，c(＝s)ch2ch3，c(＝s)ch2ch2ch3，c(＝s)ch(ch3)2，c(＝s)c(ch3)3，c(o)nh2，c(o)nhch3，c(o)n(ch3)2，c(o)n(ch3)ch2ch3，c(o)n(ch3)ch2cf3，c(o)n(ch3)ch2ch2oh，c(o)n(ch3)ch2ch2och3，c(o)n(ch3)och3，c(o)n(ch3)ch2ch(ch3)oh，c(o)oh，c(o)och3，c(o)och2ch3，c(o)och2ch2ch3，c(o)och(ch3)2，c(o)oc(ch3)3，cho，c(o)ch3，c(o)ch2ch3，c(o)ch2ch2ch3，c(o)ch(ch3)2，c(o)ch2ch(ch3)2，c(o)c(ch3)3，c(o)cf3，c(o)ch2cf3，c(o)ch2oh，c(o)ch2och3，s(o)ch3，s(o)ch2ch3，s(o)ch(ch3)2，s(o)c(ch3)3，s(o)2ch3，s(o)2ch2ch3，s(o)2ch(ch3)2，s(o)2c(ch3)3，

21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，每一个r1独立地选自h，d，cn，或c1-c3烷基任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：d，卤素，cn，oh，c1-c6烷基，c1-c6卤代烷基，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6卤代烷基；优选地，r1选自h，d，cn，ch3，cd3，ch2ch3，cf3，chf2，ch2f，ch2ch2f，ch2oh，ch2och3或ch2cn。

22.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，每一个r2和r3独立地选自h，d，cn，或c1-c3烷基任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：自d，卤素，

23.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，r2和r3与其所连接的碳原子一起形成c3-c6环烷基，或4-6元杂环基，其中，所述c3-c6环烷基，或4-6元杂环基任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：d，卤素，cn，no2，氧代，oh，ome，ocf3，或oet；优选地，r2和r3与其所连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基，每一个环任选地被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代：d，卤素，cn，no2，氧代，oh，ome，ocf3，或oet。

24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其特征在于，每一个r4独立地选自h，d，oh，cn，no2，sf5，卤素，nrcrd或c1-c3烷基任选地被卤素或cn取代；优选地，每一个r4独立地选自h，d，oh，cn，或卤素取代。

25.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(iia)所示：

26.根据权利要求1或25所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(iia)或(iib)所示：

27.根据权利要求1和25-26任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(iiia)或(iiib)所示：

28.根据权利要求1和25-27任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(iv)所示：

29.根据权利要求1和25-28任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(iva)或(ivb)所示的化合物：

30.根据权利要求1和25-29任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(va)，(vb)，或(vc)所示：

31.根据权利要求1和25-30任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(vi)所示：

32.根据权利要求1或25-31任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(via)或(vib)所示：

33.根据权利要求1和25-32任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(vii)所示：

34.根据权利要求1和25-33任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(viia)或(viib)所示：

35.根据权利要求1和25-34任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(viiia)，(viiib)，或(viiic)所示：

36.根据权利要求1和25-35任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(ixa)，

37.根据权利要求1和25-36任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物如式(xa)或(xb)所示：

38.根据权利要求1-37任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物如下：

39.一种药物组合物，包括权利要求1-38任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，

40.权利要求1-38任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体，前药，螯合物，或非共价络合物，或权利要求39所述的药物组合物在制备治疗药物中的用途。

41.根据权利要求40所述的用途，其特征在于，所述药物用作parg抑制剂。

42.根据权利要求40或41所述的用途，其特征在于，所述药物用作治疗癌症。

43.根据权利要求42所述的用途，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌，卵巢癌，胃癌，

44.一种抑制parg方法，其特征在于，所述方法包括：向所需患者施以权利要求1-38任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，前药或权利要求39所述的组合物。

45.一种治疗与parg抑制相关疾病的方法，其特征在于，所述方法包括：向所需患者施以治疗有效量的权利要求1-38任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，溶剂化物，n-氧化物，前药或权利要求39所述的组合物。

46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所述疾病为癌症。

47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌，卵巢癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，子宫癌，宫颈癌，子宫内膜癌，肺癌，脑癌，胆管癌和血液癌症。

48.根据权利要求1-38任一项所述的化合物与手术，化疗，放射治疗，靶向治疗，其他ddr调节剂，免疫疗法，和基因和细胞疗法组合在治疗癌症中的应用。

49.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，所述靶向治疗选自激酶抑制剂，生长因子抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。

50.根据权利要求48所述的应用，其特征在于，所述ddr调节剂选自dna-pk抑制剂，atm抑制剂，atr抑制剂，chk1抑制剂，wee1抑制剂，cdk1抑制剂，lig4抑制剂，hif-1抑制剂，hdac抑制剂，rad51抑制剂，polθ抑制剂，wrn抑制剂，

51.一种如式(a)所示的中间体化合物或其盐，其特征在于：

52.根据权利要求51所述的化合物，其特征在于，所述式(a)所示的中间体化合物如式(aa)，或(ab)所示：

53.根据权利要求51或52所述的化合物，其特征在于，所述中间体化合物如下：