发明领域本发明提供了氘富集的哌啶基-甲基-嘌呤胺和有关化合物、药物组合物、其用于抑制nsd2的用途、以及其在治疗疾病或病症(诸如癌症)中的用途。
背景技术:
1、尽管在文献中报道了在治疗癌症方面进行的大量研究努力和科学进展,但癌症仍然是一个重大的健康问题。包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌在内的实体瘤在世界人口中仍然十分常见。这些癌症的当前治疗选择并不对所有患者都有效和/或可以具有严重的不利副作用。需要新的疗法来解决癌症治疗中这一未得到满足的需求。
2、核受体结合set结构域蛋白2(nsd2),也被称作多发性骨髓瘤set结构域(mmset)或wolf-hirschhorn综合征候选物1(whsc1),是一种在肿瘤发生中发挥作用的表观遗传修饰因子。几种人癌症与nsd2过表达和/或活化点突变有关(coussens等人,j.biol.chem.293(2018)13750-13654)。例如,已经报道nsd2在人癌症(包括膀胱癌、脑癌、胃肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、皮肤癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤)中的高表达。此外,儿童癌症基因组似乎特别可能含有nsd2突变。最后,nsd2的上调已经与侵袭性肿瘤行为和不良临床结果关联。某些抑制nsd2的化合物描述于国际专利申请公开wo2021/028854中。抑制nsd2的其它化合物将有利于患有nsd2相关疾病或病症的患者。
3、本发明满足了上述需求并提供了其它相关优点。
技术实现思路
0、发明概述
1、本发明提供了氘富集的哌啶基-甲基-嘌呤胺和有关化合物、药物组合物、其用于抑制nsd2的用途、以及其在治疗疾病或病症(诸如癌症)中的用途。具体地,本发明的一个方面提供了一组氘富集的哌啶基-甲基-嘌呤胺和有关化合物,诸如由式i代表的化合物:
2、
3、或其药学上可接受的盐,其中所述变量如在详细描述中所定义。氘富集的哌啶基-甲基-嘌呤胺和有关化合物的另外集合的进一步描述于详细描述中描述。所述化合物可以是包含药学上可接受的载体的药物组合物的组成部分。
4、本发明的另一个方面提供了一组二氟甲基酮-取代的哌啶基-甲基-嘌呤胺和有关化合物,包括氘富集的化合物,诸如由式ii代表的化合物:
5、
6、或其药学上可接受的盐,其中所述变量如在详细描述中所定义。二氟甲基酮-取代的哌啶基-甲基-嘌呤胺和有关化合物的另外集合的进一步描述于详细描述中描述。所述化合物可以是包含药学上可接受的载体的药物组合物的组成部分。
7、本发明的另一个方面提供了一种治疗受试者中由nsd2介导的疾病或病症的方法。所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文描述的化合物(诸如式i或ii的化合物)来治疗所述疾病或病症,如在详细描述中进一步描述的。
8、本发明的另一个方面提供了一种抑制含有核set结构域的蛋白2(nsd2)的活性的方法。所述方法包括使nsd2与有效量的本文描述的化合物(诸如式i或ii的化合物)接触以抑制所述nsd2的活性,如在详细描述中进一步描述的。
1.由式i代表的化合物:
2.权利要求1所述的化合物,其中所述化合物是式i的化合物。
3.权利要求1所述的化合物,其中所述化合物由式i-a代表:
4.权利要求3所述的化合物,其中所述化合物是式i-a的化合物。
5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物,其中r21是z。
6.权利要求1-4中的任一项所述的化合物,其中r21是h。
7.由式ii代表的化合物:
8.权利要求7所述的化合物,其中所述化合物是式ii的化合物。
9.权利要求7所述的化合物,其中所述化合物由式ii-a代表:
10.权利要求9所述的化合物,其中所述化合物是式ii-a的化合物。
11.权利要求7-10中的任一项所述的化合物,其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19和r20中的至少一个是z。
12.权利要求1-11中的任一项所述的化合物,其中r1、r2和r3是z。
13.权利要求1-11中的任一项所述的化合物,其中r1、r2和r3是h。
14.权利要求1-13中的任一项所述的化合物,其中r4、r5、r6和r7是h。
15.权利要求1-14中的任一项所述的化合物,其中r8和r9是z。
16.权利要求1-14中的任一项所述的化合物,其中r8和r9是h。
17.权利要求1-16中的任一项所述的化合物,其中r10和r11是h。
18.权利要求1-17中的任一项所述的化合物,其中r12和r13是z。
19.权利要求1-17中的任一项所述的化合物,其中r12和r13是h。
20.权利要求1-19中的任一项所述的化合物,其中r14、r15、r16和r17是h。
21.权利要求1-20中的任一项所述的化合物,其中r18和r19是z。
22.权利要求1-20中的任一项所述的化合物,其中r18和r19是h。
23.权利要求1-22中的任一项所述的化合物,其中r20是z。
24.权利要求1-22中的任一项所述的化合物,其中r20是h。
25.权利要求1-24中的任一项所述的化合物,其中z中氘的丰度是至少90%。
26.权利要求1-24中的任一项所述的化合物,其中z中氘的丰度是至少95%。
27.权利要求1-26中的任一项所述的化合物,其中所述化合物具有至少85%的对映异构体过量。
28.权利要求1-26中的任一项所述的化合物,其中所述化合物具有至少90%的对映异构体过量。
29.权利要求1-26中的任一项所述的化合物,其中所述化合物具有至少95%的对映异构体过量。
30.本文表1或2中的化合物、或其药学上可接受的盐。
31.一种药物组合物,其包含权利要求1-30中的任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
32.一种用于治疗由含有核set结构域的蛋白2(nsd2)介导的疾病或病症的方法,所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-30中的任一项所述的化合物来治疗所述疾病或病症。
33.权利要求32所述的方法,其中所述由nsd2介导的疾病或病症是癌症。
34.权利要求32所述的方法,其中所述由nsd2介导的疾病或病症选自实体瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤和高血压。
35.权利要求32所述的方法,其中所述由nsd2介导的疾病或病症是乳腺癌、子宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、肝细胞癌、头颈癌、周围神经鞘肿瘤、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤或肺动脉高血压。
36.权利要求32所述的方法,其中所述由nsd2介导的疾病或病症是急性成淋巴细胞性白血病、皮肤鳞状细胞癌或套细胞淋巴瘤。
37.权利要求32-36中的任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
38.一种抑制含有核set结构域的蛋白2(nsd2)的活性的方法,所述方法包括使nsd2与有效量的权利要求1-30中的任一项所述的化合物接触以抑制所述nsd2的活性。