本发明涉及一种糊状组合物、从其中获取的生物降解性注射用糊剂及其制备方法,更详细地,涉及一种糊状组合物、从其中获取的生物降解性注射用糊剂及其制备方法,所述糊状组合物使用糊状组合物并通过交联结合而成的水凝胶作为糊剂相提供,从而可以提供可以通过使用1个注射器涂敷于适用部位的便利性、生物相容性、粘合力、粘弹性平衡。
背景技术:
1、水凝胶为由亲水性分子的网络组成的三维结构体,结构要素中大部分由水分组成。水凝胶具有高的水分含量、多孔结构及生物相容性特性。
2、水凝胶根据以哪种聚合物作为主链或使用哪种交联方式而呈现各种性质。
3、当利用聚丙烯酸(polyacrylic acid)系列的聚合物或聚乙烯醇(polyvinylalcohol)等合成化合物时,生物相容性低,但易于化学修饰,因此工程应用非常容易。另一方面,当将天然化合物,特别是将作为细胞外基质(extracellular matrix,ecm)成分的胶原蛋白、纤维蛋白及透明质酸等用作主链时,不易变形而难以进行工程操作,但由于是源自生物体的成分,因此,在移植时免疫、炎症反应等副作用少,具有适合于临床应用的优点。
4、透明质酸具有由以下化学式1表示的结构,并且通过共价键可以形成具有各种物理性能的水凝胶。
5、[化学式1]
6、
7、明胶(gelatin)是将胶原蛋白的三螺旋(triple-helix)结构变形为单螺旋(single-helix)形式的天然聚合物。根据处理方法,明胶被分类为明胶a和明胶b这2种形式。明胶a可以通过酸处理来制备,明胶b可以通过碱处理来制备,由此可以制备成2种。
8、明胶由于具有生物相容性和易于加工性,广泛用于组织工程学中,特别地,明胶水凝胶易于传递生长因子,在组织再生方面具有很多优点,但明胶水凝胶也存在机械强度弱的问题。
9、如上所述,水凝胶具有高的含水率(water content)和与细胞外基质的物理化学相似性,具有高的生物相容性,因此对水凝胶的医学和药物学上的应用正在进行各种分析。
10、但是,水凝胶由于其机械物理性能弱,特别是拉伸强度低,因此在需要承受载荷的部分其应用受到限制,最终存在在目标地点经过早期溶解过程并在短时间内消失的问题。
11、作为相关现有文献,在韩国公开专利第2017-7032839号中试图在线性或支链型多臂(armed)聚(乙二醇)(peg)上通过多官能反应基进行聚乙二醇化(pegylated)以提供机械物理性能的同时提供粘弹性。
12、但是,在这种情况下,为了转化为可以提供粘性与弹力之间的平衡的微凝胶颗粒,存在需要冷冻、干燥、粉碎及再水化的问题,因此仍然需要研究开发一种具有可溶性且可以提供生物相容性、粘合力、粘弹性的平衡的生物降解性注射用糊剂。
13、进而,注射用水凝胶为交联而成的三维聚合物,由于含有相当多量的水分,因此具有优异的生物相容性和生物降解性而被广泛使用。
14、作为一个实例,当用作药物载体时,使用2个注射器混合注射用水凝胶(干燥粉末类型等)和药物溶液并涂敷于手术部位等。
技术实现思路
1、(一)要解决的技术问题
2、本发明所要实现的技术问题在于提供一种糊状组合物,其通过使用交联结合而成的水凝胶,从而可以提供使用1个注射器在手术部位等适用处进行涂覆而无需混合药物溶液的便利性、生物相容性、粘合力、粘弹性的平衡。
3、进而,利用所述糊状组合物提供生物降解性注射用糊剂及其制备方法。
4、本发明的上述目的及其他目的均可以通过以下说明的本发明实现。
5、(二)技术方案
6、为了实现上述目的,本发明提供一种生物降解性注射用糊状组合物,其特征在于,其为用于受控改性(含水量调节)具有生物降解性单位的聚合物和单体之间的交联物的组合物,所述组合物包含2种以上的骨架聚合物、二缩水甘油醚单体、活性成分或它们的混合物;以及载体,所述2种以上的骨架聚合物、二缩水甘油醚单体、活性成分或它们的混合物均匀地分布在所述载体中,所述骨架聚合物或活性成分包含具有单螺旋(single-helix)结构的粘合性聚合物而形成支撑体骨架,所述载体不与所述骨架聚合物、所述二缩水甘油醚单体及所述活性成分发生反应。
7、以所述2种以上的骨架聚合物、具有单螺旋结构的粘合性聚合物、二缩水甘油醚单体、活性成分及载体的总重量为基准,所述载体的含量可以为80重量%以上。
8、所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物可以将胶原蛋白的三螺旋(triple-helix)结构变形为单螺旋形式。
9、所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物可以为碱条件下溶解的聚合物或酸条件下溶解的聚合物。
10、所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物包含在所述2种以上的骨架聚合物中的第一骨架聚合物时,可以通过所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物与第一骨架聚合物之间的结合来形成支撑体骨架。
11、所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物包含在所述活性成分时,可以通过所述第一骨架聚合物与第二骨架聚合物之间的结合来形成支撑体骨架。
12、所述第一骨架聚合物可以为选自透明质酸、透明质酸盐、胶原蛋白、明胶、壳聚糖、淀粉、海藻酸及海藻酸盐中的透明质酸类或天然聚合物。
13、所述第二骨架聚合物可以为选自羧甲基纤维素、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇及聚乙二醇中的纤维素类或合成聚合物,并且与所述第一骨架聚合物重复的种类除外。
14、包含在所述第一骨架聚合物或所述第二骨架聚合物的所述活性成分可以为选自淀粉、胶原蛋白、壳聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、凝血酶、纤维蛋白、纤维蛋白原、鞣酸、维生素k、牛血清白蛋白(bovine serum albumin,bsa)、庆大霉素、止血剂、氯化钙、药物载体、伤口敷料、皮肤舒缓、保湿、抗炎、特应性皮炎、天然物活性成分中的1种以上,并且与所述第一骨架聚合物或所述第二骨架聚合物重复的种类除外。
15、所述载体可以以磷酸缓冲生理盐水、纯净水、注射用水或生理盐水提供。
16、构成所述糊状组合物的成分中,具有单螺旋结构的粘合性聚合物:2种以上的骨架聚合物(2种以上的合计量):二缩水甘油醚单体:载体:活性成分的重量比可以为0.1至15:0.05至7:0.00001至5:82至95:0至0.9。
17、此外,本发明提供一种生物降解性注射用糊剂,其特征在于,所述生物降解性注射用糊剂为从上述糊状组合物获取,所述生物降解性注射用糊剂包含2种以上的骨架聚合物、二缩水甘油醚单体、活性成分及载体,将具有单螺旋结构的粘合性聚合物包含在所述骨架聚合物或所述活性成分以提供保持粘弹性平衡的微水凝胶颗粒形式,以所述骨架聚合物、二缩水甘油醚单体、活性成分及载体的总重量为基准,包含80重量%以上的载体,并呈现可以使用1个注射器涂敷于适用部位的糊剂形态。
18、所述微水凝胶颗粒的尺寸可以为100μm至600μm。
19、所述生物降解性注射用糊剂可以为平均粒径为50μm至400μm的未干燥粉末,在体积为10ml的注射容器中填充容量为1ml至7ml的未干燥粉末,并利用万能拉伸试验机测量的推力(注入力或挤压力)可以为40n以下,优选可以为30n以下。
20、所述生物降解性注射用糊剂为粘合性聚合物粉末,利用流变仪并根据粘合力试验测量的粘合力可以为5n以上,优选可以为9n以上。
21、此外,在0.2g的检测体中适用10ml的水之后,在37℃、50rpm中经过规定时间之后通过测量重量来确认吸收力,并通过水分测量仪测量的含水量可以为80至95%。
22、除了测量所述生物降解性注射用糊剂的水分吸收之外,还测量了是否吸收血液以及时间。将血液适量滴入检测体中,每隔10秒翻转180度并测量是否吸收血液吸以及时间。之后,根据血液凝固指数确认试验法,利用酶标仪测量之后,根据以下数学式1计算的血液凝固指数(bci)可以为70%以上,优选可以为74%以上。
23、[数学式1]
24、bci(%)=100-((do/ds)×100)
25、(其中,ds是指血红蛋白溶液的吸光度,do是指溶血的全血的吸光度。bci值是指血液凝固率,高bci值表示更好的凝固性能。)
26、所述生物降解性注射用糊剂使用流变仪在p25主轴、0.5g的检测体的条件下在0.1hz中测量的复数粘度可以为3000000cp以上,优选可以为10000000cp以上。
27、所述生物降解性注射用糊剂使用分解酶进行体外( in vitro)分解试验,在37℃的振荡培养箱中以100rpm按不同时间确认,从而确认分解程度,确认到48小时时几乎全部被分解。
28、此外,本发明提供一种生物降解性注射用糊剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:第一步骤,准备第一骨架聚合物,并添加到碱性物质中,以准备基体制剂;第二步骤,将所述基体制剂添加到二缩水甘油醚单体中并进行交联,从而制备多孔支撑体;以及第三步骤,通过纯化及粉碎所述多孔支撑体,从而获取生物降解性注射用糊剂,并在其表面结合活性成分,其中,在所述基体制剂或所述生物降解性注射用糊剂中包含可以在碱性条件下溶解的具有单螺旋结构的粘合性聚合物,通过纯化时提供的载体,所述生物降解性注射用糊剂以湿润性糊剂形式提供。
29、在所述第一步骤中使用的碱性物质可以为0.1n至1n的钠、钾或钙的氢氧化物,优选可以为0.1n至0.5n的氢氧化钠。
30、优选地,包含在所述第一骨架聚合物或所述第二骨架聚合物的活性成分为选自淀粉、胶原蛋白、壳聚糖、羧甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、凝血酶、纤维蛋白原、鞣酸、维生素k、牛血清白蛋白(bsa)、庆大霉素、止血剂、氯化钙、药物载体、伤口敷料、皮肤舒缓、保湿、抗炎、特应性皮炎、天然物活性成分中的1种以上,并且与上述第一骨架聚合物或第二骨架聚合物重复的种类除外。
31、优选地,所述载体以磷酸缓冲生理盐水、纯净水、注射用水或生理盐水提供。
32、优选地,2种以上的骨架聚合物、二缩水甘油醚单体、活性成分或它们的混合物均匀地分布在所述载体中,所述骨架聚合物或活性成分包含具有单螺旋结构的粘合性聚合物而形成支撑体骨架,所述载体与所述骨架聚合物、所述二缩水甘油醚单体及所述活性成分均不发生反应。
33、优选地,构成所述生物降解性糊状组合物的成分中,具有单螺旋结构的粘合性聚合物:2种以上的骨架聚合物(2种以上的合计量):二缩水甘油醚单体:载体:活性成分的重量比为0.1至15:0.05至7:0.00001至5:82至95:0至0.9。
34、优选地,以所述2种以上的骨架聚合物、具有单螺旋结构的粘合性聚合物、二缩水甘油醚单体、活性成分及载体的总重量为基准,所述载体的含量可以为80重量%以上。
35、优选地,所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物可以将胶原蛋白的三螺旋结构变形为单螺旋形式。
36、优选地,所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物包含在所述2种以上的骨架聚合物中的第一骨架聚合物时,通过所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物与第一骨架聚合物之间的结合来形成支撑体骨架。
37、优选地,所述具有单螺旋结构的粘合性聚合物包含在所述活性成分时,通过所述第一骨架聚合物与第二骨架聚合物之间的结合来形成支撑体骨架。
38、在所述第三步骤中,可以使用磷酸缓冲生理盐水、纯净水、注射用水或生理盐水的载体最多重复纯化9次,从多孔支撑体去除残留交联剂的同时进行中和,然后粉碎成平均粒径尺寸为50μm至500μm的范围内。
39、(三)有益效果
40、从根据本发明的糊状组合物获取的生物降解性注射用糊剂为可溶性,并且具有提供生物相容性、粘合力、粘性与弹力之间的平衡的效果。
41、特别地,根据本发明的生物降解性注射用糊剂以均匀地分布在载体的状态提供可溶性湿润性粉末,从而可以适用于止血剂、骨填充剂、伤口敷料、药物载体、组织修复材料、皮肤舒缓、保湿、抗炎、特应性皮炎治疗剂等领域中。