本公开涉及用于制备螺环低聚物的方法和化合物。
背景技术：
1、双肽，也称为螺环低聚物，是由氨基酸形成的梯形低聚物或聚合物。螺环低聚物可用作治疗剂、催化剂、传感器、抗体模拟物和纳米技术。它们的形状可以基于单体的立体化学和序列进行定制。在合成双肽时，使用氨基酸形成二酮哌嗪环以产生螺环低聚物。
2、用于合成螺环低聚物的标准做法为经由通过在合成的各阶段依次添加单个双氨基酸的分步法。虽然这种类型的方法允许立体化学控制，但是它们是相对低效率的。例如，此类方法通常产生不超过几毫克的螺环低聚物，步骤难以进行，并且所述方法经常需要长时间和大量的劳动。
3、因此，本领域需要经由简单的步骤和/或以高收率制备螺环低聚物的有效方法。本发明解决了本领域中这一尚未满足的需求。
技术实现思路
1、在一些方面，本发明提供如下方法，其包括使式i的化合物与r1x、r1c(o)h或r1c(o)r2在还原剂的存在下、在有效产生式ii的化合物的条件下接触一段时间：
2、
3、其中，r1、r2、x、r4、x和z如本文中所定义；
4、
5、其中，y为整数0或1；条件是当使式i的化合物与r1x反应时，y为整数0并且r2不存在。
6、在其它方面，本发明提供使用本文中所述的方法生产的化合物例如螺环低聚物。
7、在进一步的方面，本发明提供用于制备式i、iii、iv、vii和xv的化合物的方法，其中r1、r2、r4、r5、x、y和z如本文中所定义：
8、
9、
10、在另外的其它方面中，本发明提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r5和y如本文中所定义：
11、
12、在又一些其它方面中，本发明提供化合物，例如：
13、
14、本发明的其它方面和实施方案将从以下本发明的详细描述中显而易见。
1.一种方法，其包括使式i的化合物与r1x、r1c(o)h或r1c(o)r2在还原剂的存在下、在有效产生式ii的化合物的条件下接触一段时间：
2.根据权利要求1所述的方法，其中r1和r2独立地被c0-6烷基oh、c0-6烷基sh、c0-6烷基nh2、c0-6烷基-o-c0-6烷基、c0-6烷基-s-c0-6烷基、c0-6烷基c(o)oh、c0-6烷基c(o)(c1-6烷基)、c0-6烷基c(o)o(c1-6烷基)、c0-6烷基n3、c0-6烷基c(o)nh2、c0-6烷基-c(o)n(c1-6烷基)oh、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c5-7环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-nhc(nh2)(＝n(c0-6烷基))、-nhc(nh2)(＝s(c0-6烷基))、核碱基、或氨基酸取代；
3.根据权利要求2所述的方法，其中ar1选自由苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基、和蒽基组成的组；或者为选自由以下组成的组中的杂环芳香族基团：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1h-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、及其任意组合。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中：
5.根据权利要求1所述的方法，其中r1和r2中的一者或二者选自由氨基酸、β-氨基酸、糖、或其任意组合组成的组。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中r4为c1-6烷基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中r4选自由叔丁基、4-{n-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己叉基)-3-甲基丁基]氨基}苄基酯(dmab)、及其组合组成的组。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中x选自由卤素和磺酸酯组成的组。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中x选自由氯、氟、溴、对甲苯磺酸酯(ots)、甲磺酸酯(oms)和三氟甲磺酸酯(otf)组成的组。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自由nabh3、nabh3cn和na(ch3coo)3bh组成的组。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式i的化合物具有式i-a、式i-b或式i-c的结构：
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述式ii的化合物具有式ii-a的结构：
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括通过如下来制备所述式i的化合物：
14.根据权利要求13所述的方法，其中m选自由钒、锰、铁、钴、镍、铜和锌组成的组。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述螯合剂选自由乙二胺四乙酸(edta)或其盐、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)或其盐、和羟乙基乙二胺三乙酸(hedta)或其盐组成的组。
16.根据权利要求15所述的方法，其中edta的盐选自由na2edta·h2o和cana2edta组成的组。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述式iii的化合物为具有式iii-a的结构的化合物：
18.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述式iii的化合物为具有式iii-b、式iii-c、式iii-d、式iii-e、式iii-f或式iii-g的结构的化合物：
19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其进一步包括通过如下来制备所述式iii的化合物：
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述式iv的化合物为具有式iv-a的结构的化合物：
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述式iv的化合物为具有式iv-b、式iv-c、式iv-d、式iv-e、式iv-f或式iv-g的结构的化合物：
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其进一步包括通过如下来制备所述式iv的化合物：
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述金属(ii)源选自由ni(ii)源或其盐和铜(ii)源或其盐组成的组。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述金属源为铜(ii)源或其盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述铜(ii)盐选自由氯化铜和硫酸铜组成的组。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述式v的化合物为具有式v-a、式v-b或式v-c的结构的化合物：
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括：
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述树脂包含可裂解基团。
29.根据权利要求38所述的方法，其中所述可裂解基团选自由oh、羧基和聚苯乙烯树脂组成的组。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述活化剂选自由以下组成的组：1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(comu)、1h-1,2,3-苯并三唑-l-基氧基)-三(吡咯烷基)-六氟磷酸盐(pybop)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)、2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(bop)、氯-n,n,n’,n'-四甲基甲脒六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯基-o2]三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(pyoxim)、氰基羟基亚氨基乙酸乙酯(oxyma)、n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、n-羟基苯并三唑(hobt)、o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n'-四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)、o-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(hctu)、o-苯并三唑-n,n,n’,n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)、及其任意组合。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述脱保护剂为碱。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述碱选自由哌啶、4-甲基哌啶、哌嗪、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)和吗啉组成的组。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的方法，其中所述氨基酸为天然氨基酸。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述天然氨基酸选自由以下组成的组：精氨酸(arg)、组氨酸(his)、赖氨酸(lys)、天冬氨酸(asp)、谷氨酸(glu)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、天冬酰胺(asn)、谷氨酰胺(gln)、半胱氨酸(cys)、硒代半胱氨酸(sec)、甘氨酸(gly)、脯氨酸(pro)、丙氨酸(ala)、缬氨酸(val)、异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、甲硫氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、酪氨酸(tyr)、色氨酸(trp)和吡咯赖氨酸。
35.根据权利要求27至32中任一项所述的方法，其中所述氨基酸选自由以下组成的组：4-氨基苯甲酸(paba)、别异亮氨酸、别苏氨酸、羧基谷氨酸、胱硫醚、d-丙氨酸、脱氢丙氨酸、d-谷氨酸、二氨基庚二酸、黎豆氨酸、甘氨酸甜菜碱同型半胱氨酸、同型正亮氨酸、同型丝氨酸、羟基甘氨酸、羟基脯氨酸、羟腐胺赖氨酸、异丝氨酸、异缬氨酸、羊毛硫氨酸、n-乙基丙氨酸、n-乙基甘氨酸、n-乙基β-丙氨酸、n-异丙基甘氨酸、n-甲基丙氨酸、n-甲基β-丙氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、n-丙基甘氨酸、o-甲基-同型丝氨酸、鸟氨酸、哌啶酸、焦谷氨酸、肌氨酸、硒代半胱氨酸、硒代同型半胱氨酸、硒代甲硫氨酸、硒代乙硫氨酸、牛磺酸、叔亮氨酸、α,β-二氨基丙酸、α,γ-二氨基丁酸、α-氨基异丁酸、α-氨基-正丁酸、α-氨基-正庚酸、α-羟基-γ-氨基丁酸、β-丙氨酸、β-氨基异丁酸、β-氨基-正丁酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基乙酰丙酸、1-氨基环丙烷-1-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、环亮氨酸、和伪脯氨酸。
36.根据权利要求27至35中任一项所述的方法，其中所述式vii的化合物为具有式vii-a、式vii-b或式vii-c的结构的化合物：
37.根据权利要求27至36中任一项所述的方法，其进一步包括分别使所述式vii-a、式vii-b或式vii-c的化合物与所述式ii的化合物和所述活化剂接触，然后与所述脱保护剂在有效产生式viii-a、式viii-b或式viii-c的化合物的条件下接触一段时间：
38.根据权利要求37所述的方法，其进一步包括分别使所述式viii-a、式viii-b或式viii-c的化合物与所述式ii的化合物和所述活化剂接触，然后与所述脱保护剂在有效产生式ix-a、式ix-b或式ix-c的化合物的条件下接触一段时间：
39.根据权利要求38所述的方法，其进一步包括分别使所述式ix-a、式ix-b或式ix-c的化合物与所述式ii的化合物和所述活化剂接触，然后与所述脱保护剂在有效产生式x-a、式x-b或式x-c的化合物的条件下接触一段时间：
40.根据权利要求39所述的方法，其进一步包括分别使所述式x-a、式x-b或式x-c的化合物与所述活化剂和y-z接触，
41.根据权利要求40所述的方法，其中y选自由h和氨基酸组成的组。
42.根据权利要求40至41中任一项所述的方法，其中z选自由卤素、磺酸酯和三唑基组成的组。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中z选自由氯、氟、溴、对甲苯磺酸酯(ots)、甲磺酸酯(oms)、三氟甲磺酸酯(otf)、n-羟基苯并三唑基、1-羟基-7-氮杂苯并三唑基和组成的组。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其进一步包括使所述式xi-a的化合物与弱酸在足以产生式xii-a的化合物的条件下接触一段时间：
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述时间在约1分钟至约24小时之间。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述时间在约2至约12小时之间。
47.根据权利要求44或46所述的方法，其中温度在约室温至升高的温度之间。
48.根据权利要求44或46所述的方法，其中升高的温度为至少约60℃。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中所述弱酸选自由三氟乙酸、乙酸、及其任意组合组成的组。
50.根据权利要求39所述的方法，其包括重复接触步骤w次以提供式xv-a、式xv-b或式xv-c的化合物：
51.根据权利要求50所述的方法，其中w为1至8的整数。
52.根据权利要求51所述的方法，其中w为6至8的整数。
53.一种化合物，其使用根据权利要求1至52中任一项所述的方法来生产。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中所述化合物为具有式xiv的结构的化合物：
55.一种用于制备式i的化合物的方法：
56.一种用于制备式iii的化合物的方法：
57.一种用于制备式iv的化合物的方法：
58.一种用于制备式vii的化合物的方法：
59.一种用于制备式xv的化合物的方法：
60.一种式ii的化合物或其药学上可接受的盐：
61.根据权利要求60所述的化合物，其中r1和r2独立地被c0-6烷基oh、c0-6烷基sh、c0-6烷基nh2、c0-6烷基-o-c0-6烷基、c0-6烷基-s-c0-6烷基、c0-6烷基c(o)oh、c0-6烷基c(o)(c1-6烷基)、c0-6烷基c(o)o(c1-6烷基)、c0-6烷基n3、c0-6烷基c(o)nh2、c0-6烷基-c(o)n(c1-6烷基)oh、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c5-7环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-nhc(nh2)(＝n(c0-6烷基))、-nhc(nh2)(＝s(c0-6烷基))、核碱基、或氨基酸取代；
62.根据权利要求61所述的化合物，其中ar1选自由苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、芴基和蒽基组成的组；或者为选自由以下组成的组中的杂环芳香族基团：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑基、吡唑烷基、异噁唑基、异三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1h-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、及其任意组合。
63.根据权利要求61或62所述的化合物，其中ar1任选地被h、卤素、oh、no2、-so3h、cf3、ocf3、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6烷氧基、o-c3-4烯基、-o-苄基、-o-苯基、1,2-亚甲二氧基、-nr5r6、-c(o)oh、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nh(c3-5烯基)、-c(o)n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、-c(o)(c3-5烯基)(c3-6烯基)、吗啉基、哌啶基、-o-ar2、-ch2-(ch2)q-ar2、-o-(ch2)q-ar2、-(ch2)q-o-ar2、或-ch＝ch-ar2中的一种或多种取代；
64.根据权利要求60所述的化合物，其中r1和r2中的一者或二者选自由氨基酸、β-氨基酸和糖组成的组。
65.根据权利要求60至64中任一项所述的化合物，其中r4为c1-6烷基。
66.根据权利要求60至65中任一项所述的化合物，其中r4选自由叔丁基和4-{n-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己叉基)-3-甲基丁基]氨基}苄基酯(dmab)组成的组。
67.根据权利要求60至66中任一项所述的化合物，其中所述式ii的化合物为具有式ii-a、式ii-b或式ii-c的结构的化合物：
68.一种具有如下结构的化合物：
69.一种具有如下结构的化合物：
70.一种具有如下结构的化合物：