胃癌的治疗的制作方法

本文的实施例涉及抗成纤维细胞生长因子2(fgfr2)的抗体(包括抗fgfr2同种型fgfr2-iiib(也称为fgfr2b)的抗体)在治疗胃癌诸如胃腺癌和胃食管连接部腺癌中的用途。以电子方式提交的材料的通过引用并入通过引用以其全文并入本文的是与本文同时提交且如下标识的核苷酸/氨基酸序列表：一个名称为“10130-wo01-sec.xml”的13,841字节xml文档，创建于2023年3月27日。相关申请的交叉引用本技术要求2022年4月5日提交的美国临时申请号63/327,666和2023年3月24日提交的美国临时申请号63/491,969的权益，这些美国临时申请的披露内容通过引用并入本文。

背景技术：

1、胃癌(gc)是全球第五大最常见的癌症，全球每年新增病例超过100万(bray等人,2018)。中国、日本、拉丁美洲和东欧的发病率最高(在男性中>20人/100,000人)，而北美、非洲部分地区和北欧的发病率最低(在男性中<10人/100,000人)。只有27％的新诊断胃癌是局部的并且晚期疾病预后不佳，治疗仍然具有挑战性，5年总生存(os)率<5％，对于程序性死亡受体1(pd-l1)综合阳性评分(cps)<5的肿瘤患者而言获益不明显(风险比[hr]＝0.94[95％ ci：0.78至1.14])。因此，尽管胃癌的发病率有所下降，但它仍然是全球范围内严重的健康负担，死亡率很高。

2、成纤维细胞生长因子受体2b(fgfr2b)存在于大部分胃癌(gc)中，并且是可改善治疗结果的新疗法的靶点。成纤维细胞生长因子(fgf)家族成员与四个已知酪氨酸激酶受体即成纤维细胞生长因子受体1-4(fgfr1 4)及其同种型结合，各种fgf以不同程度结合不同fgfr(zhang等人,j.biol.chem.[生物化学杂志]281:15694,2006)。人fgfr2的蛋白质序列在例如genbank基因座af487553中提供。每个fgfr由包含三个免疫球蛋白(ig)样结构域(d1、d2和d3)的胞外结构域(ecd)、单一跨膜螺旋和胞内催化激酶结构域组成(mohammadi等人,cytokine growth factor revs[细胞因子和生长因子综述],16:107,2005)。fgf主要是通过受体的d2和d3中的区域与受体结合。在d1与d2之间的接头中存在一段连续的酸性氨基酸，称作“酸盒”(ab)。含有d1和ab的区域被认为参与受体的自体抑制，这种抑制通过与配体结合而解除。

3、fgfr的特征是其mrna发生多重可变剪接，从而产生多种同种型(ornitz等人,j.biol.chem.[生物化学杂志]271:15292,1996；还可参见swiss-prot p21802和同种型p21802-1至-20，了解fgfr2及其同种型的序列)。应注意，存在含有所有三个ig结构域(α同种型)或仅两个ig结构域d2和d3结构域而无d1(β同种型)的形式。在fgfr1、fgfr2和fgfr3中，所有形式都含有d3的第一半(表示为iiia)，但两个替代外显子可以用于d3的第二半，从而产生iiib和iiic形式。对于fgfr2，这些形式分别表示为fgfr2-iiib和fgfr2-iiic(或分别仅表示为fgfr2b和fgfr2c)；相应的β形式表示为fgfr2(β)iiib和fgfr2(β)iiic。fgfr2的fgfr2-iiib形式(也表示为k-sam-ii)是fgf1和kgf家族成员(fgf7、fgf10和fgf22)的高亲和力受体，而fgfr2-iiic(也表示为k-sam-i)很好地结合fgf1和fgf2但不结合kgf家族成员(miki等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]89:246,1992)。实际上，fgfr2-iiib是kgf家族成员的唯一受体(ornitz等人,1996,同上)，并因此也称为kgfr。

4、fgfr及其同种型在各种组织中差异表达。fgfr2-iiib(以及fgfr1和fgfr3的iiib形式)在上皮组织中表达，而fgfr2-iiic在间质组织中表达(duan等人,j.biol.chem.[生物化学杂志]267:16076,1992；ornitz等人,1996,同上)。这些受体的某些fgf配体具有相反的表达模式。因此，kgf亚家族成员(包括fgf7(kgf)、fgf10和fgf22)仅与fgfr2-iiib结合(zhang等人,同上)并在间质组织中表达，因此可能是上皮细胞的旁分泌效应子(ornitz等人,1996,同上)。相比之下，fgf4亚家族成员fgf4-6与fgfr2-iiic结合并在上皮和间质谱系中表达，因此可能具有自分泌或旁分泌功能。由于fgfr2的同种型及其配体的表达模式，fgfr2在上皮-间质相互作用中发挥作用(finch等人,dev.dyn.[发育动力学]203:223,1995)，因此敲除小鼠中的fgfr2-iiib会导致严重的胚胎缺陷和致死率也就不足为奇(demoerlooze等人,development[发育]127:483,2000)。

技术实现思路

1、本披露提供了一种治疗受试者的胃癌的方法，该方法包括向受试者施用抗fgfr2b抗体；以及向受试者施用化学疗法方案，该化学疗法方案包含：(a)奥沙利铂和卡培他滨；或者(b)奥沙利铂和s-1。

2、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体以至少15mg/kg的剂量q3w施用。

3、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体以15-22mg/kg或大于15mg/kg至不超过22mg/kg的剂量q3w施用。

4、在一些实施例中，上述方法进一步包括在第一次q3w施用抗fgfr2b抗体后7-10天施用5-15mg/kg的额外剂量的抗fgfr2b抗体。

5、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体的额外剂量为6-9mg/kg或7-8mg/kg。

6、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体以至少20mg/kg的剂量q3w施用。

7、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体以20-30mg/kg或22-25mg/kg或大于22mg/kg至不超过30mg/kg或大于22mg/kg至不超过25mg/kg的剂量q3w施用。

8、在一些实施例中，上述方法进一步包括在第一次q3w施用抗fgfr2b抗体后7-10天施用10-15mg/kg的额外剂量的抗fgfr2b抗体。

9、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体的额外剂量为9-13mg/kg或10-12mg/kg。

10、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体静脉内施用。

11、在一些实施例中，上述方法进一步包括以至少65mg/m2的剂量q3w静脉内施用奥沙利铂，并且以至少500mg/m2的剂量一天两次口服施用卡培他滨。

12、在上述方法的一些实施例中，奥沙利铂以100-150mg/m2的剂量q3w静脉内施用，并且卡培他滨以750-1500mg/m2的剂量一天两次口服施用。

13、在一些实施例中，该方法进一步包括以至少65mg/m2的剂量q3w静脉内施用奥沙利铂，并且以至少20mg/m2的剂量一天两次口服施用s-1。

14、在上述方法的一些实施例中，奥沙利铂以100-150mg/m2的剂量q3w静脉内施用，并且s1以30-60mg/m2的剂量一天两次口服施用。

15、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体以15-22mg/kg的剂量q3w静脉内施用，并且在第一次q3w施用抗fgfr2b抗体后7-10天以7-12mg/kg的额外剂量进一步施用，并且该化学疗法方案包含：(a)以100-150mg/m2的剂量q3w静脉内施用该奥沙利铂，并且以750-1500mg/m2的剂量一天两次口服施用该卡培他滨；或者(b)以10-150mg/m2的剂量q3w静脉内施用该奥沙利铂，并且以30-60mg/m2的剂量一天两次口服施用该s-1。

16、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体以15-22mg/kg的剂量q3w静脉内施用，并且在q3w方案中第一次施用抗fgfr2b抗体后7-10天以7-12mg/kg的额外剂量进一步施用，并且该化学疗法方案包含：(a)以130mg/m2的剂量q3w静脉内施用该奥沙利铂，并且以1000mg/m2的剂量一天两次口服施用该卡培他滨；或者(b)以130mg/m2的剂量q3w静脉内施用该奥沙利铂，并且以40mg/m2的剂量一天两次口服施用该s-1。

17、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体以22-30mg/kg的剂量q3w静脉内施用，并且在第一次q3w施用抗fgfr2b抗体后7-10天以10-12mg/kg的额外剂量进一步施用，并且该化学疗法方案包含：(a)以130mg/m2的剂量q3w静脉内施用该奥沙利铂，并且以1000mg/m2的剂量一天两次口服施用该卡培他滨；或者(b)以130mg/m2的剂量q3w静脉内施用该奥沙利铂，并且以40mg/m2的剂量一天两次口服施用该s-1。

18、在一些实施例中，上述方法进一步包括向受试者施用抗pd-1或抗pd-l1抗体。

19、在上述方法的一些实施例中，抗pd-1或抗pd-l1抗体q3w施用。

20、在上述方法的一些实施例中，抗pd-1抗体包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)或西米普利单抗(orcemiplimab)，或者抗pd-l1抗体包括阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或度伐利尤单抗(durvalumab)。

21、在一些实施例中，上述方法进一步包括以至少300mg的剂量q3w向受试者施用纳武单抗。

22、在上述方法的一些实施例中，纳武单抗以300mg-400mg的剂量q3w施用。

23、在上述方法的一些实施例中，纳武单抗以360mg的剂量q3w施用。

24、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体包含重链可变区，该重链可变区包含seq id no:6的重链互补决定区(hcdr)1、seq id no:7的hcdr2和seq id no:8的hcdr3；以及轻链可变区，该轻链可变区包含seq id no:9的轻链互补决定区(lcdr)1、seq id no:10的lcdr2和seq id no:11的lcdr3。

25、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体是无岩藻糖基化的。

26、在上述方法的一些实施例中，fgfr2b抗体的重链可变区包含与seq id no:4至少95％相同的氨基酸序列，并且抗fgfr2b抗体的轻链可变区包含与seq id no:5至少95％相同的氨基酸序列。

27、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体的重链可变区包含seq id no:4的氨基酸序列，并且抗fgfr2b抗体的轻链可变区包含seq id no:5的氨基酸序列。

28、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体包含seq id no:1的重链和seq idno:2的轻链。

29、在上述方法的一些实施例中，抗fgfr2b抗体是贝马里妥珠单抗。

30、在上述方法的一些实施例中，胃癌的细胞过表达fgfr2b。

31、在上述方法的一些实施例中，胃癌的细胞过表达fgfr2b mrna或蛋白质，或包含fgfr2基因扩增。

32、在上述方法的一些实施例中，胃癌的细胞过表达fgfr2b，如通过免疫组织化学(ihc)所确定的。

33、在上述方法的一些实施例中，至少5％、10％、15％或20％的胃癌的细胞表达fgfr2b，如通过ihc所确定的。

34、在上述方法的一些实施例中，胃癌的细胞具有至少2+或3+的fgfr2b染色强度，如通过ihc所确定的，诸如至少5％、10％、15％或20％的胃癌的细胞具有所述fgfr2b染色强度。

35、在上述方法的一些实施例中，受试者的胃癌过表达fgfr2b，如通过胃癌样本的任何细胞中至少2+或3+的fgfr2b染色强度所确定的，如通过ihc所确定的。

36、在上述方法的一些实施例中，受试者的胃癌过表达fgfr2b，如通过胃癌样本的至少10％的细胞中至少2+或3+的fgfr2b染色强度所确定的，如通过ihc所确定的。

37、在上述方法的一些实施例中，胃癌包括胃癌或胃食管连接部癌。

38、在上述方法的一些实施例中，化学疗法方案包含(a)奥沙利铂和卡培他滨。