作为AXL、C-MET和MER抑制剂的基于嘧啶二酮的化合物和其使用方法与流程

背景技术：

1、受体酪氨酸激酶(rtk)是跨膜蛋白，其将信号从细胞外环境转导到细胞质和细胞核以调节正常细胞过程，包括存活、生长、分化、粘附和迁移。rtk的过表达或活化与各种癌症的发病机制有关，与细胞转化、肿瘤形成和癌转移相关。

2、tam受体在各种细胞和组织表达。axl是tam rtk家族的成员，所述家族还包括tyr03和mer，最初被鉴定为在患有慢性骨髓性白血病(o'bryan等人,《分子细胞生物学(mol.cell biol.)》,1991,11,5016-5031)和慢性骨髓增生性病症(janssen等人,《致癌基因(oncogene)》,1991,6(11),2113-2120)的患者的细胞中表达的转化基因。通过促进癌细胞迁移和侵袭、参与肿瘤血管生成以及促进癌细胞存活和肿瘤生长，axl促进了癌症中恶性肿瘤的六种基本机制中的至少三种机制(holland等人,《癌症研究(cancer res.)》,2005,65(20),9294-9303；tai等人,《致癌基因》,2008,27,4044-4055；li等人,《致癌基因》,2009,28,3442-3455；以及mudduluru等人,《分子癌症研究(mol.cancer res.)》,2010,8(2),159-169)。

3、另外，axl的过表达也与哮喘、疼痛和皮炎有关(shibata等人,《免疫学杂志(jimmunol)》,2014,192(8),3569-3581；liang等人,《分子痛(molecular pain)》,2020,16,1-13；以及bauer等人,《实验医学杂志(j exp med)》,2012,209(11),2033-2047)。

4、c-met的过表达与多种实体瘤的发展和不良预后相关，所述实体瘤包括乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和子宫癌、恶性胶质瘤、葡萄膜黑素瘤以及骨组织和软组织肉瘤(jiang等人,《肿瘤学/血液学评论(critical reviewsin oncology/hematology)》,2005,53(1),35-69)。

5、鉴于axl、mer和c-met在各种疾病中的作用，仍然需要开发充当axl、mer和/或c-met抑制剂以治疗性地治疗这些疾病的药剂。

技术实现思路

1、本发明提供了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中r1、r2、r3、g和q在本文中进行描述。

4、本发明还提供了一种治疗或预防对象中axl介导的疾病、mer介导的疾病和/或c-met介导的疾病的方法，其包括向所述对象施用有效量的所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

5、本发明提供了一种抑制细胞中的axl酶、mer酶和/或c-met酶的方法，其包括向所述细胞施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

技术特征：

1.一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2都是氢。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是卤基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q是cn、卤基、任选地被取代的苯基、任选地被取代的杂环基或选自由以下组成的组的烯基或炔基部分：-ch＝cr4(cx′)m(ch2)nnr5r6、-c≡c(cx′)m(ch2)nnr5r6、-ch＝cr4(cx′)m(ch2)nchr5r6、-c≡c(cx′)m(ch2)nchr5r6、-ch＝cr4(cx′)m(ch2)nnr7or8和-c≡c(cx′)m(ch2)nnr7or8，

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9是被烷基、卤代烷基、卤基和/或cn取代的苯基；并且

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(i)化合物是式(ib)化合物：

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2都是氢。

8.根据权利要求6或权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是卤基。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x′是h2、(c1-6烷基)2或＝o；并且

10.根据权利要求6至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9是被烷基、卤代烷基、卤基和/或cn取代的苯基；并且

11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(i)化合物是式(ic)化合物：

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r2都是氢。

13.根据权利要求11或权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是卤基。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

15.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

16.根据权利要求1所述的化合物，其选自

17.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。

18.一种治疗或预防对象中axl介导的疾病、mer介导的疾病和/或c-met介导的疾病的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：乳头状甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、成神经细胞瘤、疼痛、恶病质、皮炎和哮喘，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用药学有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。

20.一种抑制细胞中的axl、mer和/或c-met酶的方法，所述方法包括向需要这种抑制的细胞施用药学有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

技术总结
本发明提供了一种式(I)所示的AXL、Mer和/或c‑Met的抑制剂或其药学上可接受的盐：其中R<supgt;1</supgt;、R<supgt;2</supgt;、R<supgt;3</supgt;、G和Q在本文中进行描述。本发明进一步提供了一种使用有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防AXL介导的疾病、Mer介导的疾病和/或c‑Met介导的疾病的方法。当AXL、MER和/或c‑Met被抑制时，所述化合物或其药学上可接受的盐能够使对抗癌剂已经形成耐药性的癌细胞(如非小细胞肺癌细胞)重新敏感。

技术研发人员：金镇圣,金泳相,金成武,郑珠喜,安贤淑,金修正
受保护的技术使用者：CMG制药株式会社
技术研发日：
技术公布日：2024/11/28