背景技术：
1、含脂质的颗粒已被用于将如核酸、小分子化合物和蛋白质的治疗剂包封并且用作所述治疗剂进入细胞和其它细胞内隔室的运输媒介物。仍然需要开发新的脂质来包封治疗剂并且改善这些基于纳米颗粒的运输媒介物的安全性、功效和特异性。
技术实现思路
1、本发明认识到需要组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料以及其使用方法。此外，本公开认识到，组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料的结构特征影响体内、体外和离体的功能反应。举例来说，此外，本公开描述了本文所描述的一种或多种组分的选择和组合会影响脂质纳米颗粒的功能活性。在一些实施方案中，例如，功能活性可以指期望的向性、稳定性、生物利用度、降解特性和/或药物递送功效。在一些实施方案中，此外，本公开描述了不同比率的一种或多种组分影响本文所描述的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料的一种或多种功能活性。
2、此外，本公开尤其认识到脂质的化学结构赋予了与参考脂质结构相比的改善的特性。举例来说，在一些实施方案中，本公开描述式i化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中l1、l1'、l2、l2'、l3、r1、r1'、y1、y2、y3、x1、x2和x3中的每一个如本文所定义。
5、此外，如本文所描述，本公开可以展现包含三醇核心和/或可生物降解尾部的可电离脂质和其组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料(例如，lnp和/或含lnp的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料)的出人意料的属性(例如，运载物，如治疗剂或预防剂，的出乎意料的向性、稳定、生物利用度、降解特性和递送功效)，以及其使用方法。在一些实施方案中，本公开可展现包含三醇核心和可生物降解尾部的可电离脂质和组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料(例如，lnp和/或含lnp组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料)的特别出人意料的属性(例如，运载物，如治疗剂或预防剂，的出乎意料的向性、稳定化、生物利用度、降解特性和递送功效)，以及其使用方法。在一些实施方案中，包括可生物降解尾部的可电离脂质、组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料(例如，lnp和/或含lnp组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料)的特征可在于相对于某些相当参考实体的改善的稳定性。在一些实施方案中，与其它尾部结构相比，本文所描述的尾部结构一旦施用在体内将更容易降解。
6、在一些实施方案中，本公开可鉴定某些替代性脂质化合物和/或包含其的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料的问题的根源，例如提供对于某些尾部结构可赋予或促成一种或多种属性的见解，所述属性的改善将是有益的。除了对问题的来源的这种鉴定以外，本公开可提供对所述问题的某些解决方案，包括具有不同的尾部结构的脂质化合物和/或包含其的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料。在一些实施方案中，提供的脂质化合物和/或包含其的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料的特征可在于相对于具有不同尾部结构的适当相当参考的改善的稳定性、生物利用度和/或降解特性。在一些特定实施方案中，提供的脂质化合物和/或包含其的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料的特征可在于相对于具有亚油酸尾部特征(例如，部分)的适当相当参考的改善的稳定性、生物利用度和/或降解特性。在一些特定实施方案中，提供的脂质化合物和/或包含其的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料的特征可在于相对于具有超过一个亚油酸尾部特征(例如，部分)的适当相当参考的改善的稳定性、生物利用度和/或降解特性。
7、此外，本公开认识到，脂质纳米颗粒(lnp)组合物包含一种或多种可电离脂质
8、在一些实施方案中，提供的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料可用于治疗方法、递送方法、产生多肽的方法或延迟/阻止疾病或病症进展的方法中。
9、在一些实施方案中，提供的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料可用于制造方法中。
10、在一些实施方案中，提供的组合物、制剂、纳米颗粒和/或纳米材料可用于表征方法中。
11、涉及本发明的一个方面(例如，方法)的实施方案的要素可应用于涉及本发明的其它方面的实施方案中，且反之亦然。
1.一种式i化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ii：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式iii：
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中所述化合物具有式iii-a：
5.根据权利要求1或3所述的化合物，其中所述化合物具有式iii-b：
6.根据权利要求1、3和5中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式iii-b-i：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式iv：
8.根据权利要求1或7所述的化合物，其中所述化合物具有式iv-a：
9.根据权利要求1或7所述的化合物，其中所述化合物具有式iv-b：
10.根据权利要求1、7和9中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式iv-b-i：
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式v：
12.根据权利要求1或11所述的化合物，其中所述化合物具有式v-a：
13.根据权利要求1或11所述的化合物，其中所述化合物具有式v-b：
14.根据权利要求1、11和13中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式v-b-i：
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式vi：
16.根据权利要求1或15所述的化合物，其中所述化合物具有式vi-a：
17.根据权利要求1或15所述的化合物，其中所述化合物具有式vi-b：
18.根据权利要求1、15和17中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式vi-b-i：
19.根据权利要求1、2、3和11中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式vii：
20.根据权利要求1、2、3、11和19中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式vii-a：
21.根据权利要求1、2、3、5、11和19中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式vii-b：
22.根据权利要求1、2、3、5、11、19和21中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式vii-b-i：
23.根据权利要求1、2、7和15中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式viii：
24.根据权利要求1、2、7、15和23中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式viii-a：
25.根据权利要求1、2、7、15和23中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式viii-b：
26.根据权利要求1、2、7、15、23和25中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式viii-b-i：
27.根据权利要求1、2、3、11和19中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式ix：
28.根据权利要求1、2、3、11、19和27中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式ix-a：
29.根据权利要求1、2、3、11、19和27中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式ix-b：
30.根据权利要求1、2、3、11、19、27和29中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式ix-b-i：
31.根据权利要求1、2、7、15和23中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式x：
32.根据权利要求1、2、7、15、23和31中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式x-a：
33.根据权利要求1、2、7、15、23和31中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式x-b：
34.根据权利要求1、2、7、15、23、31和33中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物具有式x-b-i：
35.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中l1为-c(o)-。
36.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中l1'为-c(o)-。
37.根据权利要求1至36中任一权利要求所述的化合物，其中l2为任选地被取代的二价饱和或不饱和的直链或支链c4-8烃链。
38.根据权利要求1至37中任一权利要求所述的化合物，其中l2为任选地被取代的二价饱和的直链或支链c4-8烃链。
39.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的化合物，其中l2为二价饱和的直链或支链c4-8烃链。
40.根据权利要求1至39中任一权利要求所述的化合物，其中l2为-(ch2)6-或-(ch2)7-。
41.根据权利要求1至39中任一权利要求所述的化合物，其中l2为-(ch2)4-或-(ch2)5-。
42.根据权利要求1至41中任一权利要求所述的化合物，其中l2'为任选地被取代的二价饱和或不饱和的直链或支链c1-6烃链。
43.根据权利要求1至42中任一权利要求所述的化合物，其中l2'为任选地被取代的二价饱和的直链或支链c1-6烃链。
44.根据权利要求1至43中任一权利要求所述的化合物，其中l2'为二价饱和的直链或支链c1-6烃链。
45.根据权利要求1至44中任一权利要求所述的化合物，其中l2'为-(ch2)2-。
46.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中l3为共价键。
47.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物，其中l3为-c(o)o-。
48.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物，其中l3为-oc(o)-。
49.根据权利要求1至48中任一权利要求所述的化合物，其中r1为任选地被取代的c1-20脂肪族。
50.根据权利要求1至49中任一权利要求所述的化合物，其中r1为任选地被取代的c6-12脂肪族。
51.根据权利要求1至49中任一权利要求所述的化合物，其中r1为任选地被取代的c12-20脂肪族。
52.根据权利要求1至49中任一权利要求所述的化合物，其中r1为
53.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中-l2-l3-r1为
54.根据权利要求1至53中任一权利要求所述的化合物，其中每一个r1'独立地为任选地被取代的c6-12脂肪族。
55.根据权利要求1至54中任一权利要求所述的化合物，其中每一个r1'独立地为任选地被取代的c7-9脂肪族。
56.根据权利要求1至55中任一权利要求所述的化合物，其中每一个r1'独立地为
57.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中y1为-c(o)-。
58.根据权利要求1至56中任一权利要求所述的化合物，其中y1为-c(o)o-。
59.根据权利要求1至58中任一权利要求所述的化合物，其中y2为任选地被取代的二价饱和或不饱和的直链或支链c1-3烃链。
60.根据权利要求1至59中任一权利要求所述的化合物，其中y2为任选地被取代的二价饱和的直链或支链c1-3烃链。
61.根据权利要求1至60中任一权利要求所述的化合物，其中y2为二价饱和的直链或支链c1-3烃链。
62.根据权利要求1至61中任一权利要求所述的化合物，其中y2为-ch2-或-(ch2)2-。
63.根据权利要求1至62中任一权利要求所述的化合物，其中y3为任选地被取代的c1-12脂肪族。
64.根据权利要求1至63中任一权利要求所述的化合物，其中y3为任选地被取代的c4-8脂肪族。
65.根据权利要求1至64中任一权利要求所述的化合物，其中y3为-(ch2)5ch3。
66.根据权利要求1至64中任一权利要求所述的化合物，其中y3为-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-(ch2)4ch3、-(ch2)5ch3、-(ch2)6ch3或-(ch2)7ch3。
67.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中x1为共价键。
68.根据权利要求1至66中任一权利要求所述的化合物，其中x1为-o-。
69.根据权利要求1至66中任一权利要求所述的化合物，其中x1为-nr-。
70.根据权利要求1至69中任一权利要求所述的化合物，其中x2为任选地被取代的二价饱和或不饱和的直链或支链c1-6烃链，其中1-2个亚甲基单元任选地并且独立地被-o-或-nr-置换。
71.根据权利要求1至70中任一权利要求所述的化合物，其中x2为任选地被取代的二价饱和或不饱和的直链或支链c1-6烃链。
72.根据权利要求1至71中任一权利要求所述的化合物，其中x2为任选地被取代的二价饱和的直链或支链c1-6烃链。
73.根据权利要求1至72中任一权利要求所述的化合物，其中x2为二价饱和的直链或支链c1-6烃链。
74.根据权利要求1至69中任一权利要求所述的化合物，其中x2为任选地被取代的二价饱和或不饱和的直链或支链c4-8烃链，其中1-2个亚甲基单元独立地被-o-或-nr-置换。
75.根据权利要求1至70和74中任一权利要求所述的化合物，其中x2为任选地被取代的二价饱和的直链或支链c4-8烃链，其中1-2个亚甲基单元独立地被-o-或-nr-置换。
76.根据权利要求1至69、74和75中任一权利要求所述的化合物，其中x2为任选地被取代的二价饱和的直链或支链c4-8烃链，其中1个亚甲基单元被-nr-置换。
77.根据权利要求1至76中任一权利要求所述的化合物，其中x3为氢。
78.根据权利要求1至76中任一权利要求所述的化合物，其中x3为选自以下的任选地被取代的环：3至7元饱和或部分不饱和碳环基；苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基。
79.根据权利要求1至76及78中任一权利要求所述的化合物，其中x3为具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5至6元杂环基。
80.根据权利要求1至76、78、79中任一权利要求所述的化合物，其中x3为任选地被取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
81.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中-x2-x3为
82.根据权利要求1至81中任一权利要求所述的化合物，其中每一个r为氢。
83.根据权利要求1至81中任一权利要求所述的化合物，其中每一个r独立地为任选地被取代的c1-6脂肪族。
84.根据权利要求1至81中任一权利要求所述的化合物，其中每一个r为-ch3。
85.根据权利要求1至84中任一权利要求所述的化合物，其中x2和x3中的至少一个包含至少一个可电离氮原子。
86.根据权利要求1至85中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物包含可电离氮原子，并且其中所述化合物的共轭酸的pka在约4至约12之间。
87.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1或其药学上可接受的盐。
88.一种脂质纳米颗粒(lnp)制剂，其包含根据权利要求1至87中任一权利要求所述的可电离脂质。
89.一种脂质纳米颗粒(lnp)制剂，其包含：
90.根据权利要求88或89所述的lnp制剂，其还包含治疗剂和/或预防剂。
91.根据权利要求88至90中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述治疗剂和/或预防剂为或包含一种或多种核酸。
92.根据权利要求88至91中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述一种或多种核酸为或包含rna。
93.根据权利要求88至91中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述一种或多种核酸为或包含dna。
94.根据权利要求88至91中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述lnp制剂被调配成将所述治疗剂和/或预防剂递送到靶细胞。
95.根据权利要求88至94中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述靶细胞为或包含脾脏细胞(例如，脾b细胞、脾t细胞、脾单核细胞)、肝脏细胞(例如，肝细胞)、骨髓细胞(例如，骨髓单核细胞)、免疫细胞、肌肉细胞(例如，肌细胞)、心脏细胞(例如，心肌细胞)、肾脏细胞或中枢神经系统中的细胞。
96.根据权利要求88至94中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述靶细胞为或包含造血干细胞。
97.根据权利要求88至95中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述靶细胞为或包含肝脏细胞。
98.一种药物组合物，其包含根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂和药学上可接受的赋形剂。
99.一种用于向有需要的受试者施用治疗剂和/或预防剂的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂。
100.一种用于治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述治疗剂和/或预防剂有效治疗所述疾病。
101.一种用于延迟和/或阻止有需要的受试者的疾病或病症进展的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂，其中所述治疗剂和/或预防剂有效治疗所述疾病。
102.一种将治疗剂和/或预防剂递送到源自受试者的哺乳动物细胞的方法，所述方法包含接触已施用根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂的所述受试者的细胞。
103.一种在哺乳动物细胞中产生所关注的多肽的方法，所述方法包含使所述细胞与根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂接触，其中所述治疗剂和/或预防剂为或包含mrna，并且其中所述mrna编码所述所关注的多肽，由此所述mrna能够在所述细胞中翻译以产生所述所关注的多肽。
104.一种抑制哺乳动物细胞中所关注的多肽的产生的方法，所述方法包含使所述细胞与根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂接触，其中所述治疗剂和/或预防剂为或包含rna，由此所述rna能够抑制所述所关注的多肽的产生。
105.一种将治疗剂和/或预防剂特异性递送到哺乳动物器官的方法，所述方法包含使哺乳动物器官与根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂接触，由此将所述治疗剂和/或预防剂递送到所述器官。
106.根据权利要求105所述的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂。
107.一种疫苗接种方法，其通过施用根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂进行。
108.一种诱导受试者的适应性免疫反应的方法，其包含向所述受试者施用有效量的包含至少一种rna的组合物；其中所述组合物包含lnp制剂，所述lnp制剂包含根据权利要求1至87中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
109.一种对细胞的基因组进行碱基编辑的方法，所述方法包含接触已施用根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂的受试者的细胞。
110.一种对受试者中的细胞的基因组进行碱基编辑的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含根据权利要求88至97中任一权利要求所述的lnp制剂。